Pembrolizumab w leczeniu pacjentów z tlącym się szpiczakiem mnogim o średnim lub wysokim ryzyku

Kryteria przyjęcia:

• Kwalifikują się dorośli pacjenci z tlącym się szpiczakiem mnogim (SMM) o średnim lub wysokim ryzyku; pacjenci muszą mieć klonalne komórki plazmatyczne szpiku kostnego >= 10% i/lub monoklonalny skok we krwi >= 3 g/dl i/lub monoklonalny składnik moczu (białkomocz Bence-Jones) >= 500 mg/24 godziny i muszą spełniać wymagania dotyczące kryteria włączenia i kryteria wykluczenia jak poniżej

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie SMM w oparciu o następujące kryteria:

  • (A) Kryteria kliniki Mayo (u pacjenta muszą występować co najmniej 2 czynniki ryzyka):

    • 1. Zajęcie komórek plazmatycznych z biopsji rdzeniowej szpiku kostnego przez klaster różnicowania (CD)138 immunohistochemia >= 10%
    • 2. Iglica monoklonalna >= 3 g/dl
    • 3. Stosunek wolnych łańcuchów lekkich w surowicy < 0,125 lub > 8; *2 z 3 czynników ryzyka: pośrednie ryzyko progresji w tempie 51% po 5 latach, *3 z 3 czynników ryzyka: wysokie ryzyko progresji w tempie 76% po 5 latach

  • LUB (B) Kryteria Programa para el Tratamiento de Hemopatias Malignas (PETHEMA) (u pacjenta musi występować co najmniej 1 czynnik ryzyka)

    • 1. >= 95% nieprawidłowych komórek plazmatycznych/całkowitej liczby komórek plazmatycznych w przedziale szpiku kostnego
    • 2. Immunopareza *1 z 2 czynników ryzyka: pośrednie ryzyko progresji 46% po 5 latach, *2 z 2 czynników ryzyka: wysokie ryzyko progresji 72% po 5 latach

  • LUB (C) kryteria Southwestern Oncology Group (SWOG) (pacjent musi mieć obecne 2 czynniki ryzyka lub jeden czynnik ryzyka, jeśli ten czynnik ryzyka ma sygnaturę 70 genów (GEP70) > 37,2)

    • 1. Iglica monoklonalna >= 3 g/dL
    • 2. Zaangażowany wolny łańcuch lekki >= 25 mg/dL
    • 3. Wynik ryzyka GEP70 > 37,2 *>= 2 czynniki ryzyka: wysokie ryzyko progresji na poziomie 70% po 2 latach*; włączylibyśmy również pacjentów z 1 czynnikiem ryzyka, o ile ten czynnik ryzyka ma wynik ryzyka GEP70 > 37,2, ponieważ pacjenci z tym czynnikiem ryzyka mają pośrednie ryzyko progresji na poziomie 50% po 2 latach
• klirens kreatyniny >= 50 ml/min; klirens kreatyniny (CrCl) zostanie obliczony metodą Cockcrofta-Gaulta
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1,0 x 10^9 /L
• Hemoglobina >= 10 g/dl
• Liczba płytek krwi >= 50 x 10^9/l
• Bilirubina < 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) < 3,0 x GGN
• Osoby badane muszą być w stanie wyrazić świadomą zgodę
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku; jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub być chirurgicznie bezpłodne, lub powstrzymywać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; pacjentki w wieku rozrodczym to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii

Kryteria wyłączenia:

• Dowody szpiczaka definiujące zdarzenia lub biomarkery złośliwości spowodowane zaburzeniem proliferacji komórek plazmatycznych spełniające co najmniej jedno z następujących kryteriów

  • 1) Hiperkalcemia: stężenie wapnia w surowicy > 0,25 mmol/l (> 1 mg/dl) powyżej górnej granicy normy lub > 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl)
  • 2) Niewydolność nerek: klirens kreatyniny < 40 ml/min lub kreatynina w surowicy > 2 mg/dl
  • 3) Anemia: stężenie hemoglobiny < 10 g/dl lub 2 g/dl < norma
  • 4) Zmiany kostne: jedna lub więcej zmian osteolitycznych na zdjęciu rentgenowskim szkieletu, tomografii komputerowej (CT) lub pozytonowej tomografii emisyjnej 2-dezoksy-2[F-18]fluoro-D-glukozy (PET-CT)
  • 5) Procent klonalnych komórek plazmatycznych szpiku kostnego >= 60%
  • 6) Zaangażowane: niezaangażowany stosunek wolnych łańcuchów lekkich w surowicy >= 100 mierzony testem Freelite (The Binding Site Group, Birmingham, Wielka Brytania [Wielka Brytania])
  • 7) > 1 zmiana ogniskowa w badaniach rezonansu magnetycznego (MRI) (każda zmiana ogniskowa musi mieć rozmiar 5 mm lub większy), jeśli istnieją wskazania kliniczne
• Wcześniejsze lub równoczesne leczenie ogólnoustrojowe SMM; a) bisfosfoniany są dozwolone; b) leczenie kortykosteroidami jest niedozwolone; c) radioterapia jest zabroniona; d) niedozwolone jest wcześniejsze leczenie tlącego się szpiczaka mnogiego środkami chemioterapeutycznymi dopuszczonymi do leczenia szpiczaka mnogiego
• Białaczka plazmocytowa
• Samice w ciąży lub karmiące; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona pembrolizumabem
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (bacillus tuberculosis)
• Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub raka szyjki macicy in situ
• ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych); terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidem w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku
• Otrzymał wcześniejszą terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub ligandem zaprogramowanej śmierci 2 (PD-L2)
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2)
• Wykryto aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo])
• otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii; Uwaga: szczepionki przeciwko grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone
• Dowody na śródmiąższową chorobę płuc