Pembrolizumab en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple latente de riesgo intermedio o alto

Criterios de inclusión:

• Los pacientes adultos con mieloma múltiple latente (SMM) de riesgo intermedio o alto son elegibles; los pacientes deben tener células plasmáticas clonales de médula ósea >= 10 % y/o pico monoclonal en sangre de >= 3 g/dl y/o componente monoclonal de orina (proteinuria de Bence jones) >= 500 mg/24 horas y deben cumplir con el tema criterios de inclusión y criterios de exclusión según se indica a continuación

• Los pacientes deben tener SMM histológicamente confirmado según los siguientes criterios:

  • (A) Criterios de la clínica Mayo (el paciente debe tener al menos 2 factores de riesgo presentes):

    • 1. Compromiso de células plasmáticas de biopsia central de médula ósea por grupo de diferenciación (CD)138 inmunohistoquímica >= 10 %
    • 2. Pico monoclonal >= 3 g/dL
    • 3. Relación de cadenas ligeras libres en suero < 0,125 o > 8; *2 de 3 factores de riesgo: riesgo intermedio de progresión a una tasa del 51 % a los 5 años, *3 de 3 factores de riesgo: alto riesgo de progresión a una tasa del 76 % a los 5 años

  • O (B) Criterios del Programa para el Tratamiento de Hemopatias Malignas (PETHEMA) (el paciente debe tener al menos 1 factor de riesgo presente)

    • 1. >= 95 % de células plasmáticas anormales/células plasmáticas totales en el compartimento de la médula ósea
    • 2. Inmunoparesia *1 de 2 factores de riesgo: riesgo intermedio de progresión a una tasa del 46 % a los 5 años, *2 de 2 factores de riesgo: alto riesgo de progresión a una tasa del 72 % a los 5 años

  • O (C) Criterios del Southwestern Oncology Group (SWOG) (el paciente debe tener 2 factores de riesgo presentes o un factor de riesgo si este factor de riesgo es una puntuación de firma de 70 genes (GEP70) > 37,2)

    • 1. Pico monoclonal >= 3 g/dL
    • 2. Cadena ligera libre involucrada >= 25 mg/dL
    • 3. Puntuación de riesgo GEP70 > 37,2 *>= 2 factores de riesgo: alto riesgo de progresión a una tasa del 70 % a los 2 años*; también incluiríamos pacientes con 1 factor de riesgo siempre que este factor de riesgo tenga una puntuación de riesgo GEP70 > 37,2 ya que los pacientes con este factor de riesgo tienen un riesgo intermedio de progresión a una tasa del 50% a los 2 años
• Aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min; el aclaramiento de creatinina (CrCl) se calculará mediante el método de Cockcroft-Gault
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,0 x 10^9 /L
• Hemoglobina >= 10 g/dL
• Recuento de plaquetas >= 50 x 10^9/L
• Bilirrubina < 1,5 x el límite superior de lo normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 3,0 x LSN
• Los sujetos deben ser capaces de dar su consentimiento informado.
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo en orina o suero negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio; sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión:

• Evidencia de eventos definitorios de mieloma o biomarcadores de malignidad debido a un trastorno proliferativo de células plasmáticas subyacente que cumple al menos uno de los siguientes

  • 1) Hipercalcemia: calcio sérico > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) superior al límite superior normal o > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL)
  • 2) Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina < 40 ml/min o creatinina sérica > 2 mg/dL
  • 3) Anemia: valor de hemoglobina < 10 g/dL o 2 g/dL < referencia normal
  • 4) Lesiones óseas: una o más lesiones osteolíticas en radiografía esquelética, tomografía computarizada (TC) o tomografía por emisión de positrones con 2-desoxi-2[F-18] fluoro-D-glucosa TC (PET-CT)
  • 5) Porcentaje de células plasmáticas de médula ósea clonal >= 60%
  • 6) Involucrado: índice de cadenas ligeras libres en suero no involucrado >= 100 medido mediante el ensayo Freelite (The Binding Site Group, Birmingham, Reino Unido [UK])
  • 7) > 1 lesiones focales en estudios de imágenes por resonancia magnética (IRM) (cada lesión focal debe tener un tamaño de 5 mm o más), si está clínicamente indicado
• Tratamiento sistémico previo o concurrente para SMM; a) se permiten los bisfosfonatos; b) no se permite el tratamiento con corticoides; c) no se permite la radioterapia; d) no se permite el tratamiento previo del mieloma múltiple latente con agentes de quimioterapia aprobados para el tratamiento del mieloma múltiple
• Leucemia de células plasmáticas
• Hembras gestantes o lactantes; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con pembrolizumab
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (bacillus tuberculosis)
• Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, =< grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores); la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-ligando de muerte programada 2 (PD-L2)
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio; Nota: las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas
• Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial