Пембролизумаб в лечении пациентов с тлеющей множественной миеломой промежуточного или высокого риска

Критерии включения:

• Взрослые пациенты с тлеющей множественной миеломой (СММ) промежуточного или высокого риска имеют право на участие; пациенты должны иметь клональные плазматические клетки костного мозга >= 10% и/или моноклональный пик в крови >= 3 г/дл и/или моноклональный компонент мочи (протеинурия Бенс-Джонса) >= 500 мг/24 часа и должны соответствовать требованиям критерии включения и критерии исключения, как указано ниже

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную СММ на основании следующих критериев:

  • (A) Критерии клиники Мейо (у пациента должно быть не менее 2 факторов риска):

    • 1. Вовлечение плазматических клеток в биопсии костного мозга с помощью иммуногистохимического кластера дифференцировки (CD)138 >= 10%
    • 2. Моноклональный выброс >= 3 г/дл
    • 3. Соотношение свободных легких цепей в сыворотке < 0,125 или > 8; *2 из 3 факторов риска: промежуточный риск прогрессирования со скоростью 51% через 5 лет, *3 из 3 факторов риска: высокий риск прогрессирования со скоростью 76% через 5 лет

  • ИЛИ (B) Критерии Programa para el Tratamiento de Hemopatias Malignas (PETHEMA) (у пациента должен присутствовать как минимум 1 фактор риска)

    • 1. >= 95% аномальных плазматических клеток/общее количество плазматических клеток в компартменте костного мозга
    • 2. Иммунопарез *1 из 2 факторов риска: промежуточный риск прогрессирования со скоростью 46% через 5 лет, *2 из 2 факторов риска: высокий риск прогрессирования со скоростью 72% через 5 лет

  • ИЛИ (C) Критерии Юго-Западной онкологической группы (SWOG) (у пациента должны присутствовать 2 фактора риска или один фактор риска, если этот фактор риска представляет собой сигнатуру 70 генов (GEP70) > 37,2)

    • 1. Моноклональный выброс >= 3 г/дл
    • 2. Вовлеченная свободная легкая цепь >= 25 мг/дл
    • 3. Оценка риска GEP70 > 37,2 * > = 2 фактора риска: высокий риск прогрессирования со скоростью 70% через 2 года*; мы также включили бы пациентов с 1 фактором риска, если этот фактор риска имеет показатель риска GEP70> 37,2, поскольку пациенты с этим фактором риска имеют промежуточный риск прогрессирования со скоростью 50% в течение 2 лет.
• Клиренс креатинина >= 50 мл/мин; клиренс креатинина (CrCl) будет рассчитываться по методу Кокрофта-Голта.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,0 x 10^9/л
• Гемоглобин >= 10 г/дл
• Количество тромбоцитов >= 50 x 10^9/л
• Билирубин < в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) <3,0 x ВГН
• Субъекты должны быть в состоянии дать информированное согласие
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата; субъекты детородного возраста - это те, кто не был хирургически стерилизован или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.

Критерий исключения:

• Доказательства событий, определяющих миелому, или биомаркеры злокачественного новообразования из-за основного пролиферативного нарушения плазматических клеток, отвечающие по крайней мере одному из следующих

  • 1) Гиперкальциемия: кальций в сыворотке > 0,25 ммоль/л (> 1 мг/дл) выше верхней границы нормы или > 2,75 ммоль/л (> 11 мг/дл)
  • 2) Почечная недостаточность: клиренс креатинина < 40 мл/мин или креатинин сыворотки > 2 мг/дл.
  • 3) Анемия: уровень гемоглобина < 10 г/дл или 2 г/дл < нормы.
  • 4) Поражения костей: одно или несколько остеолитических поражений при рентгенографии скелета, компьютерной томографии (КТ) или позитронно-эмиссионной томографии 2-дезокси-2[F-18] фтор-D-глюкозы КТ (ПЭТ-КТ)
  • 5) Процент клональных плазматических клеток костного мозга >= 60%
  • 6) Вовлеченные: соотношение невовлеченных свободных легких цепей в сыворотке >= 100, измеренное с помощью анализа Freelite (The Binding Site Group, Бирмингем, Соединенное Королевство [Великобритания])
  • 7) > 1 очагового поражения на магнитно-резонансной томографии (МРТ) (каждое очаговое поражение должно быть размером 5 мм и более), если есть клинические показания
• Предыдущее или одновременное системное лечение СММ; а) разрешены бисфосфонаты; б) лечение кортикостероидами не допускается; в) лучевая терапия не допускается; г) предварительное лечение вялотекущей множественной миеломы химиотерапевтическими средствами, одобренными для лечения множественной миеломы, не допускается
• Плазмоклеточный лейкоз
• беременные или кормящие самки; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится пембролизумабом
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (бациллы туберкулеза)
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Имели предыдущее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не выздоровел (т. Е. = < степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов); заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-лигандом запрограммированной смерти 2 (PD-L2) агентом
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Имеет известный активный гепатит B (например, поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] реактивен) или гепатит C (например, обнаружен вирус гепатита C [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный])
• получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии; Примечание: вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, являются инактивированными вакцинами против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются
• Признаки интерстициального заболевания легких