Pembrolizumab nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo smoldering intermedio o ad alto rischio

Criterio di inclusione:

• Sono ammissibili i pazienti adulti con mieloma multiplo smoldering (SMM) a rischio intermedio o alto; i pazienti devono avere plasmacellule clonali del midollo osseo >= 10% e/o picco monoclonale nel sangue >= 3 g/dL e/o componente urinaria monoclonale (proteinuria di Bence jones) >= 500 mg/24 ore e devono soddisfare il soggetto criteri di inclusione e criteri di esclusione come di seguito

• I pazienti devono avere un SMM confermato istologicamente in base ai seguenti criteri:

  • (A) Criteri della Mayo Clinic (il paziente deve avere almeno 2 fattori di rischio presenti):

    • 1. Coinvolgimento delle plasmacellule da biopsia del nucleo osseo mediante cluster di differenziazione (CD)138 immunoistochimica >= 10%
    • 2. Spike monoclonale >= 3 g/dL
    • 3. Rapporto di catene leggere libere nel siero < 0,125 o > 8; *2 fattori di rischio su 3: rischio intermedio di progressione a un tasso del 51% a 5 anni, *3 fattori di rischio su 3: rischio elevato di progressione a un tasso del 76% a 5 anni

  • OPPURE (B) Criteri del Programa para el Tratamiento de Hemopatias Malignas (PETHEMA) (il paziente deve avere almeno 1 fattore di rischio presente)

    • 1. >= 95% plasmacellule anormali/plasmacellule totali nel compartimento del midollo osseo
    • 2. Immunoparesi *1 fattore di rischio su 2: rischio intermedio di progressione a un tasso del 46% a 5 anni, *2 fattori di rischio su 2: rischio elevato di progressione a un tasso del 72% a 5 anni

  • OPPURE (C) criteri del Southwestern Oncology Group (SWOG) (il paziente deve avere 2 fattori di rischio presenti o un fattore di rischio se questo fattore di rischio è un punteggio di firma di 70 geni (GEP70) > 37,2)

    • 1. Spike monoclonale >= 3 g/dL
    • 2. Catena leggera libera coinvolta >= 25 mg/dL
    • 3. Punteggio di rischio GEP70 > 37,2 *>= 2 fattori di rischio: alto rischio di progressione a un tasso del 70% a 2 anni*; includeremmo anche i pazienti con 1 fattore di rischio purché questo fattore di rischio sia un punteggio di rischio GEP70 > 37,2 poiché i pazienti con questo fattore di rischio hanno un rischio intermedio di progressione a un tasso del 50% a 2 anni
• Clearance della creatinina >= 50 ml/min; la clearance della creatinina (CrCl) sarà calcolata con il metodo di Cockcroft-Gault
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,0 x 10^9 /L
• Emoglobina >= 10 g/dL
• Conta piastrinica >= 50 x 10^9/L
• Bilirubina < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 3,0 x ULN
• I soggetti devono essere in grado di dare il consenso informato
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; i soggetti in età fertile sono coloro che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio

Criteri di esclusione:

• Evidenza di mieloma che definisce eventi o biomarcatori di malignità dovuti a sottostante disordine proliferativo plasmacellulare che soddisfano almeno uno dei seguenti

  • 1) Ipercalcemia: calcio sierico > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) superiore al limite superiore della norma o > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL)
  • 2) Insufficienza renale: clearance della creatinina < 40 ml/min o creatinina sierica > 2 mg/dL
  • 3) Anemia: valore di emoglobina < 10 g/dL o 2 g/dL < riferimento normale
  • 4) Lesioni ossee: una o più lesioni osteolitiche alla radiografia scheletrica, tomografia computerizzata (TC) o tomografia a emissione di positroni con 2-deossi-2[F-18] fluoro-D-glucosio (PET-CT)
  • 5) Percentuale di plasmacellule midollari clonali >= 60%
  • 6) Coinvolto: rapporto di catene leggere libere sieriche non coinvolte >= 100 misurato mediante test Freelite (The Binding Site Group, Birmingham, Regno Unito [UK])
  • 7) > 1 lesioni focali su studi di risonanza magnetica (MRI) (ogni lesione focale deve essere di 5 mm o più di dimensione), se clinicamente indicato
• Trattamento sistemico precedente o concomitante per SMM; a) sono consentiti i bifosfonati; b) il trattamento con corticosteroidi non è consentito; c) la radioterapia non è consentita; d) non è consentito il trattamento precedente per il mieloma multiplo latente con agenti chemioterapici approvati per il trattamento del mieloma multiplo
• Leucemia plasmacellulare
• Donne in gravidanza o in allattamento; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con pembrolizumab
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (bacillus tuberculosis)
• Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo; le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori); la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-ligando della morte programmata 2 (PD-L2)
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2)
• Ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'acido ribonucleico [RNA] del virus dell'epatite C [HCV] [qualitativo])
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio; Nota: i vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini contro l'influenza inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini influenzali intranasali (ad es. Flu-Mist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti
• Evidenza di malattia polmonare interstiziale