Pembrolizumab v léčbě pacientů se středním nebo vysoce rizikovým doutnajícím mnohočetným myelomem

Kritéria pro zařazení:

• Dospělí pacienti se středním nebo vysokým rizikem doutnajícího mnohočetného myelomu (SMM) jsou způsobilí; pacienti potřebují mít klonální plazmatické buňky kostní dřeně >= 10 % a/nebo monoklonální nárůst v krvi >= 3 g/dl a/nebo monoklonální složku moči (Bence Jonesova proteinurie) >= 500 mg/24 hodin a potřebují se setkat se subjektem kritéria pro zařazení a kritéria vyloučení, jak je uvedeno níže

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou SMM na základě následujících kritérií:

  • (A) Kritéria Mayo Clinic (pacient musí mít přítomny alespoň 2 rizikové faktory):

    • 1. Biopsie jádra kostní dřeně Postižení plazmatických buněk clusterem diferenciace (CD)138 imunohistochemie >= 10 %
    • 2. Monoklonální hrot >= 3 g/dl
    • 3. Poměr volných lehkých řetězců v séru < 0,125 nebo > 8; *2 ze 3 rizikových faktorů: střední riziko progrese s mírou 51 % po 5 letech, *3 ze 3 rizikových faktorů: vysoké riziko progrese s mírou 76 % po 5 letech

  • NEBO (B) Kritéria Programa para el Tratamiento de Hemopatias Malignas (PETHEMA) (pacient musí mít přítomen alespoň 1 rizikový faktor)

    • 1. >= 95 % abnormálních plazmatických buněk/celkové plazmatické buňky v kompartmentu kostní dřeně
    • 2. Imunoparéza *1 ze 2 rizikových faktorů: střední riziko progrese s mírou 46 % po 5 letech, *2 ze 2 rizikových faktorů: vysoké riziko progrese s mírou 72 % po 5 letech

  • NEBO (C) Kritéria Southwestern Oncology Group (SWOG) (pacient musí mít přítomny 2 rizikové faktory nebo jeden rizikový faktor, pokud je tímto rizikovým faktorem skóre 70 genů (GEP70) > 37,2)

    • 1. Monoklonální hrot >= 3 g/dl
    • 2. Podíl volného lehkého řetězce >= 25 mg/dl
    • 3. GEP70 rizikové skóre > 37,2 *>= 2 rizikové faktory: vysoké riziko progrese s mírou 70 % po 2 letech*; zahrnuli bychom také pacienty s 1 rizikovým faktorem, pokud je tímto rizikovým faktorem rizikové skóre GEP70 > 37,2, protože pacienti s tímto rizikovým faktorem mají střední riziko progrese ve výši 50 % po 2 letech
• clearance kreatininu >= 50 ml/min; clearance kreatininu (CrCl) bude vypočítána metodou Cockcroft-Gault
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,0 x 10^9 /l
• Hemoglobin >= 10 g/dl
• Počet krevních destiček >= 50 x 10^9/l
• Bilirubin < 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) < 3,0 x ULN
• Subjekty musí být schopny dát informovaný souhlas
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku; pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
• Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace; subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok
• Muži by měli souhlasit s tím, že budou používat adekvátní metodu antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie

Kritéria vyloučení:

• Důkaz událostí definujících myelom nebo biomarkery malignity v důsledku základní proliferativní poruchy plazmatických buněk splňující alespoň jednu z následujících

  • 1) Hyperkalcémie: sérový vápník > 0,25 mmol/l (> 1 mg/dl) vyšší než horní hranice normálu nebo > 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl)
  • 2) Renální insuficience: clearance kreatininu < 40 ml/min nebo sérový kreatinin > 2 mg/dl
  • 3) Anémie: hodnota hemoglobinu < 10 g/dl nebo 2 g/dl < normální referenční hodnota
  • 4) Kostní léze: jedna nebo více osteolytických lézí na rentgenu skeletu, počítačové tomografii (CT) nebo 2-deoxy-2[F-18] fluoro-D-glukózové pozitronové emisní tomografii CT (PET-CT)
  • 5) Procento klonálních plazmatických buněk kostní dřeně >= 60 %
  • 6) Zapojeno: nezúčastněný poměr volných lehkých řetězců v séru >= 100 měřeno testem Freelite (The Binding Site Group, Birmingham, Spojené království [UK])
  • 7) > 1 fokální léze ve studiích magnetické rezonance (MRI) (každá fokální léze musí mít velikost 5 mm nebo více), pokud je to klinicky indikováno
• předchozí nebo souběžná systémová léčba SMM; a) bisfosfonáty jsou povoleny; b) léčba kortikosteroidy není povolena; c) radioterapie není povolena; d) předchozí léčba doutnajícího mnohočetného myelomu chemoterapeutickými látkami schválenými pro léčbu mnohočetného myelomu není povolena
• Plazmatická leukémie
• Těhotné nebo kojící ženy; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena pembrolizumabem
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby
• Má známou anamnézu aktivní TBC (bacillus tuberculosis)
• Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
• měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před prvním dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu; výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv); substituční léčba (např. substituční léčba tyroxinem, inzulínem nebo fyziologickými kortikosteroidy při insuficienci nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje předběžným screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii
• byl dříve léčen látkou proti PD-1, anti-PD-L1 nebo proti ligandu programované smrti 2 (PD-L2)
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] viru hepatitidy C [HCV])
• obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie; Poznámka: vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny
• Důkaz intersticiálního plicního onemocnění