Obinutuzumabe em Combinação com Ibrutinibe no Tratamento de Pacientes com Linfoma de Células do Manto Recidivante

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem ter um diagnóstico de linfoma de células do manto recidivante ou refratário da seguinte forma:

  • O diagnóstico de linfoma de células do manto (MCL) deve incluir morfologia e expressão de ciclina D1 em associação com outros marcadores relevantes (por exemplo, CD19, CD20, CD5) ou evidência de t(11;14) conforme avaliado por citogenética, hibridização fluorescente in situ (FISH) ou reação em cadeia da polimerase (PCR)

  • A doença recidivante ou refratária é definida como nenhuma resposta ou doença progressiva ao tratamento anterior, se o tratamento anterior compreender qualquer um dos seguintes:

    • 1 regime contendo um anticorpo anti-CD20 administrado por >= 2 doses e/ou
    • >= 1 regime contendo 1 agente citotóxico (por exemplo, bendamustina, clorambucil, ciclofosfamida, citarabina, doxorrubicina) administrado por 2 ciclos
• Pelo menos 1 local mensurável da doença de acordo com os Critérios de Resposta Revisados ​​para Linfoma Maligno (Critérios Cheson); o local da doença deve ser superior a 1,5 cm no eixo longo, independentemente da medição do eixo curto, ou superior a 1,0 cm no eixo curto, independentemente da medição do eixo longo, e claramente mensurável em 2 dimensões perpendiculares
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,0 K/cu mm; para indivíduos com CAN < 1,0 K/cu mm devido ao envolvimento significativo da medula por MCL, o ANC deve ser > 0,5 K/cu mm
• Plaquetas (plt) >= 50 K/cu mm; para indivíduos com plt < 50 K/cu mm devido ao envolvimento significativo da medula por MCL, plt deve ser > 25 K/cu mm
• Bilirrubina total =< 2,5 X limites institucionais
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 X limite superior institucional do normal
• Creatinina = < 2
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens sexualmente ativos devem estar praticando um método de controle de natalidade altamente eficaz durante e após o estudo, de acordo com os regulamentos locais relativos ao uso de métodos de controle de natalidade para indivíduos que participam de ensaios clínicos; os homens devem concordar em não doar esperma durante e após o estudo; para mulheres, essas restrições se aplicam por 18 meses após a última dose de obinutuzumabe ou 1 mês após a última dose de ibrutinibe, o que ocorrer mais tarde; para homens, essas restrições se aplicam por 180 dias após a última dose de obinutuzumabe ou 3 meses após a última dose de ibrutinibe, o que ocorrer mais tarde
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter soro negativo (beta-gonadotrofina coriônica humana [beta-hCG]) ou teste de gravidez na urina na triagem; mulheres grávidas ou amamentando não são elegíveis para este estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a administração do medicamento

• Diagnosticado ou tratado para malignidade diferente de MCL, exceto:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida por >= 2 anos
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou melanoma in situ sem evidência de doença
  • Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
  • Câncer de próstata assintomático tratado com "vigilância ativa"
  • Câncer de próstata localizado tratado com tratamento definitivo, incluindo radiação ou cirurgia. Pacientes em tratamento de privação hormonal adjuvante, como lupron, são elegíveis. Pacientes com doença metastática conhecida são inelegíveis
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à randomização
• Requer anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K (p.
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a randomização
• Requer tratamento com fortes inibidores do citocromo P450 3A (CYP3A)
• Indivíduos que receberam quimioterapia ou radioterapia citotóxica padrão dentro de 3 semanas antes de entrar no estudo ou aqueles cujos eventos adversos devido a agentes administrados mais de 3 semanas antes não se recuperaram para =< grau 1; isso exclui alopecia e eventos adversos hematológicos
• Indivíduos que fizeram radioterapia dentro de 2 semanas antes de entrar no estudo ou aqueles cujos eventos adversos devido à radioterapia mais de 2 semanas antes não se recuperaram para =< grau 1
• Indivíduos que receberam agentes orais ou "direcionados" em investigação ou aprovados (como tirosina quinase do baço [SYK], fosfatidilinositol 3 quinase [PI3K], leucemia linfocítica crônica de células B [CLL]/linfoma 2 [bcl-2], inibidores de BTK ) ou lenalidomida dentro de 1 semana antes de entrar no estudo ou aqueles cujos eventos adversos devido a agentes administrados mais de 1 semana antes não se recuperaram para =< grau 1; isso exclui eventos adversos hematológicos; a exceção são os indivíduos que estão atualmente recebendo ibrutinibe (por < 14 dias). Neste caso, o ibrutinibe pode ser continuado
• Indivíduos que receberam anticorpos monoclonais (como Rituxan) dentro de 1 semana antes de entrar no estudo ou aqueles cujos eventos adversos devido a agentes administrados mais de 1 semana antes não se recuperaram para =< grau 1; isso exclui eventos adversos hematológicos
• Indivíduos que estão recebendo ativamente quaisquer outros agentes de investigação
• Histórico de reações alérgicas graves atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante como obinutuzumabe ou ibrutinibe ou outros agentes usados ​​no estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas deste estudo
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite C ativa
• Vírus ou infecção ativa pelo vírus da hepatite B; pacientes positivos para anticorpo core da hepatite B (HBcAb) podem ser elegíveis, desde que não haja evidência de infecção ativa com hepatite B negativa (Hep B) por reação em cadeia da polimerase (PCR); neste caso, Hep B PCR deve ser monitorado mensalmente
• Qualquer infecção sistêmica ativa descontrolada que exija antibióticos intravenosos (IV)
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito, interferir na absorção ou metabolismo das cápsulas de ibrutinibe ou colocar os resultados do estudo em risco indevido
• Pacientes previamente tratados com ibrutinibe > 14 dias não são elegíveis; nenhuma intervenção medicamentosa ou interrupção é necessária para pacientes que já estão recebendo ibrutinibe antes do início da terapia em estudo
• Enxerto ativo contra (vs.) doença do hospedeiro (GVHD)
• Glicocorticóides em uso (prednisona > 10 mg ao dia ou equivalente); doses mais altas (> 10 mg por dia) são permitidas por até 5 dias para ajudar a controlar os sintomas relacionados à doença