Obinutuzumab en combinación con ibrutinib en el tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto recidivante

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben tener un diagnóstico de linfoma de células del manto en recaída o refractario de la siguiente manera:

  • El diagnóstico de linfoma de células del manto (MCL) debe incluir la morfología y la expresión de ciclina D1 en asociación con otros marcadores relevantes (p. ej., CD19, CD20, CD5) o evidencia de t(11;14) evaluada por citogenética, hibridación fluorescente in situ (FISH) o reacción en cadena de la polimerasa (PCR)

  • La enfermedad recidivante o refractaria se define como la falta de respuesta o la enfermedad progresiva al tratamiento anterior si el tratamiento anterior comprendía alguno de los siguientes:

    • 1 régimen que contiene un anticuerpo anti-CD20 administrado por >= 2 dosis, y/o
    • >= 1 régimen que contiene 1 agente citotóxico (p. ej., bendamustina, clorambucilo, ciclofosfamida, citarabina, doxorrubicina) administrado durante 2 ciclos
• Al menos 1 sitio medible de la enfermedad de acuerdo con los Criterios de respuesta revisados ​​para el linfoma maligno (Criterios de Cheson); el sitio de la enfermedad debe ser mayor de 1,5 cm en el eje largo, independientemente de la medida del eje corto o mayor de 1,0 cm en el eje corto, independientemente de la medida del eje largo, y claramente medible en 2 dimensiones perpendiculares
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,0 K/mm3; para sujetos con ANC < 1,0 K/cu mm debido a una afectación significativa de la médula ósea por MCL, ANC debe ser > 0,5 K/cu mm
• Plaquetas (plt) >= 50 K/mm3; para sujetos con plt < 50 K/cu mm debido a una afectación significativa de la médula ósea por MCL, plt debe ser > 25 K/cu mm
• Bilirrubina total =< 2,5 X límites institucionales
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina =< 2
• Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben practicar un método anticonceptivo altamente efectivo durante y después del estudio de acuerdo con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos anticonceptivos para sujetos que participan en ensayos clínicos; los hombres deben aceptar no donar esperma durante y después del estudio; para las mujeres, estas restricciones se aplican durante 18 meses después de la última dosis de obinutuzumab o 1 mes después de la última dosis de ibrutinib, lo que ocurra más tarde; para los hombres, estas restricciones se aplican durante 180 días después de la última dosis de obinutuzumab o 3 meses después de la última dosis de ibrutinib, lo que ocurra más tarde
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta [beta-hCG]) u orina negativa en la selección; las mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles para este estudio
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del fármaco

• Diagnosticado o tratado por una neoplasia maligna que no sea LCM, excepto:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante >= 2 años
  • Cáncer de piel no melanoma o melanoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma cervical in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
  • Cáncer de próstata asintomático manejado con "vigilancia activa"
  • Cáncer de próstata localizado tratado con tratamiento definitivo que incluye radiación o cirugía. Los pacientes en tratamiento adyuvante de privación de hormonas como lupron son elegibles. Los pacientes con enfermedad metastásica conocida no son elegibles
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Requiere anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (p. ej., fenprocumon)
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas de la aleatorización
• Requiere tratamiento con inhibidores potentes del citocromo P450 3A (CYP3A)
• Sujetos que hayan recibido quimioterapia o radioterapia citotóxica estándar dentro de las 3 semanas anteriores al ingreso al estudio o aquellos cuyos eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 3 semanas antes no se hayan recuperado a =< grado 1; esto excluye alopecia y eventos adversos hematológicos
• Sujetos que hayan recibido radioterapia dentro de las 2 semanas previas a ingresar al estudio o aquellos cuyos eventos adversos debido a la radioterapia más de 2 semanas antes no se hayan recuperado a =< grado 1
• Sujetos que han recibido agentes orales o "dirigidos" en investigación o aprobados (como tirosina quinasa de bazo [SYK], fosfatidilinositol 3 quinasa [PI3K], leucemia linfocítica crónica de células B [LLC]/linfoma 2 [bcl-2], inhibidores de BTK ) o lenalidomida dentro de 1 semana antes de ingresar al estudio o aquellos cuyos eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 1 semana antes no se han recuperado a =< grado 1; esto excluye eventos adversos hematológicos; la excepción son los sujetos que actualmente reciben ibrutinib (durante < 14 días). En este caso, se puede continuar con ibrutinib
• Sujetos que recibieron anticuerpos monoclonales (como Rituxan) dentro de la semana anterior a ingresar al estudio o aquellos cuyos eventos adversos debido a los agentes administrados más de 1 semana antes no se recuperaron a =< grado 1; esto excluye eventos adversos hematológicos
• Sujetos que están recibiendo activamente cualquier otro agente en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas graves atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a obinutuzumab o ibrutinib u otros agentes utilizados en el estudio
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas o lactantes están excluidas de este estudio.
• Antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis C activa
• Infección viral o activa por el virus de la hepatitis B; los pacientes con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) positivos pueden ser elegibles siempre que no haya evidencia de infección activa con hepatitis B negativa (Hep B) por reacción en cadena de la polimerasa (PCR); en este caso, la PCR de Hep B debe ser monitoreada mensualmente
• Cualquier infección sistémica activa no controlada que requiera antibióticos intravenosos (IV)
• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de las cápsulas de ibrutinib o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• Los pacientes tratados previamente con ibrutinib > 14 días no son elegibles; no se requiere ninguna intervención farmacológica o suspensión para los pacientes que ya reciben ibrutinib antes del inicio de la terapia en estudio
• Enfermedad activa de injerto contra (vs.) huésped (EICH)
• Glucocorticoides continuos (prednisona > 10 mg diarios o equivalente); se permiten dosis más altas (> 10 mg al día) durante un máximo de 5 días para ayudar a controlar los síntomas relacionados con la enfermedad