Obinutuzumab in combinazione con ibrutinib nel trattamento di pazienti con linfoma mantellare recidivato

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono avere una diagnosi di linfoma a cellule del mantello recidivato o refrattario come segue:

  • La diagnosi di linfoma a cellule del mantello (MCL) deve includere la morfologia e l'espressione della ciclina D1 in associazione con altri marcatori rilevanti (p. (FISH) o reazione a catena della polimerasi (PCR)

  • La malattia recidivante o refrattaria è definita come nessuna risposta o malattia progressiva al trattamento precedente se il trattamento precedente comprendeva uno dei seguenti:

    • 1 regime contenente un anticorpo anti-CD20 somministrato per >= 2 dosi e/o
    • >= 1 regime contenente 1 agente citotossico (ad es. bendamustina, clorambucile, ciclofosfamide, citarabina, doxorubicina) somministrato per 2 cicli
• Almeno 1 sito di malattia misurabile secondo i criteri di risposta rivisti per linfoma maligno (criteri di Cheson); la sede della malattia deve essere maggiore di 1,5 cm sull'asse lungo indipendentemente dalla misurazione dell'asse corto o maggiore di 1,0 cm sull'asse corto indipendentemente dalla misurazione dell'asse lungo, e chiaramente misurabile in 2 dimensioni perpendicolari
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,0 K/cu mm; per i soggetti con ANC < 1,0 K/mm3 a causa di un coinvolgimento midollare significativo da parte del LCM, l'ANC deve essere > 0,5 K/mm3
• Piastrine (plt) >= 50 K/mm3; per i soggetti con plt < 50 K/cu mm a causa di un coinvolgimento midollare significativo da parte del LCM, il plt deve essere > 25 K/cu mm
• Bilirubina totale = < 2,5 X limiti istituzionali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 X limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina =< 2
• Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono praticare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace durante e dopo lo studio coerente con le normative locali relative all'uso di metodi di controllo delle nascite per i soggetti che partecipano a studi clinici; gli uomini devono accettare di non donare lo sperma durante e dopo lo studio; per le donne, queste restrizioni si applicano per 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab o per 1 mese dopo l'ultima dose di ibrutinib, se successiva; per i maschi, queste restrizioni si applicano per 180 giorni dopo l'ultima dose di obinutuzumab o per 3 mesi dopo l'ultima dose di ibrutinib, se successiva
• Le donne in età fertile devono avere un siero negativo (gonadotropina corionica beta-umana [beta-hCG]) o un test di gravidanza sulle urine allo screening; le donne in gravidanza o in allattamento non sono idonee per questo studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Chirurgia maggiore entro 4 settimane dalla somministrazione del farmaco

• Diagnosticato o trattato per tumore maligno diverso dal MCL, ad eccezione di:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota presente da >= 2 anni
  • Cancro cutaneo non melanoma adeguatamente trattato o melanoma in situ senza evidenza di malattia
  • Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia
  • Carcinoma prostatico asintomatico gestito con "sorveglianza attiva"
  • Carcinoma prostatico localizzato trattato con trattamento definitivo che include radioterapia o intervento chirurgico. Sono ammissibili i pazienti in trattamento di deprivazione ormonale adiuvante come il lupron. I pazienti con malattia metastatica nota non sono ammissibili
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della randomizzazione
• Richiede l'anticoagulazione con warfarin o equivalenti antagonisti della vitamina K (p. es., fenprocumone)
• Vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla randomizzazione
• Richiede un trattamento con forti inibitori del citocromo P450 3A (CYP3A).
• - Soggetti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia citotossica standard entro 3 settimane prima dell'ingresso nello studio o coloro i cui eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 3 settimane prima non si sono ripresi a =< grado 1; questo esclude l'alopecia e gli eventi avversi ematologici
• Soggetti che sono stati sottoposti a radioterapia nelle 2 settimane precedenti l'ingresso nello studio o coloro i cui eventi avversi dovuti alla radioterapia più di 2 settimane prima non si sono ripresi a =< grado 1
• Soggetti che hanno ricevuto agenti sperimentali o approvati per via orale o "mirati" (come tirosina chinasi della milza [SYK], fosfatidilinositolo 3 chinasi [PI3K], leucemia linfocitica cronica a cellule B [CLL]/linfoma 2 [bcl-2], inibitori BTK ) o lenalidomide entro 1 settimana prima dell'ingresso nello studio o coloro i cui eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 1 settimana prima non si sono ripresi a =< grado 1; ciò esclude eventi avversi ematologici; l'eccezione sono i soggetti che stanno attualmente ricevendo ibrutinib (per < 14 giorni). In questo caso, ibrutinib può essere continuato
• Soggetti che hanno ricevuto anticorpi monoclonali (come Rituxan) entro 1 settimana prima di entrare nello studio o quelli i cui eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 1 settimana prima non sono guariti a =< grado 1; ciò esclude eventi avversi ematologici
• Soggetti che stanno attivamente ricevendo altri agenti sperimentali
• Storia di gravi reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a obinutuzumab o ibrutinib o altri agenti utilizzati nello studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza o in allattamento sono escluse da questo studio
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite C attiva
• Infezione da virus o virus attivo dell'epatite B; i pazienti che sono positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) possono essere idonei a condizione che non vi sia evidenza di infezione attiva con epatite B negativa (Hep B) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR); in questo caso, Hep B PCR deve essere monitorato mensilmente
• Qualsiasi infezione sistemica attiva incontrollata che richieda antibiotici per via endovenosa (IV).
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo delle capsule di ibrutinib o mettere a rischio indebito i risultati dello studio
• I pazienti precedentemente trattati con ibrutinib > 14 giorni non sono idonei; non è richiesto alcun intervento farmacologico o interruzione per i pazienti che già ricevono ibrutinib prima dell'inizio della terapia in studio
• Malattia attiva del trapianto contro (contro l'ospite) (GVHD)
• Glucocorticoidi in corso (prednisone > 10 mg al giorno o equivalente); dosi più elevate (> 10 mg al giorno) sono consentite per un massimo di 5 giorni per aiutare a controllare i sintomi correlati alla malattia