Conjugado de Droga Anticorpo Antimesotelina Anetumabe Ravtansina para Adenocarcinoma Pulmonar Expressivo de Mesotelina

• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO:

Os indivíduos devem ter mesotelina não ressecável previamente tratada, confirmada histologicamente ou citologicamente, expressando adenocarcinoma pulmonar avançado (estágio IIIB ou IV), conforme confirmado pelo Laboratório de Patologia, National Cancer Institute (NCI)

Os indivíduos devem ter expressão positiva de mesotelina no tecido tumoral de arquivo, definido como a pontuação de intensidade de membrana de mesotelina de 2+ ou 3+ (na escala de 0-3) expressa na membrana maior ou igual a 10% das células tumorais.

Os indivíduos devem fornecer uma amostra de tecido tumoral de arquivo (bloco de tecido preferencial, pelo menos 5 lâminas fixadas em formalina e embebidas em parafina [FFPE] aceitáveis) coletadas a qualquer momento antes da triagem geral. Uma nova biópsia será coletada se a amostra de arquivo não estiver disponível ou for insuficiente.

Os indivíduos devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como > 20 mm com técnicas convencionais ou > 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral. Consulte a Seção 6.3 para a avaliação da doença mensurável.

Indivíduos com tumores primários ressecados que têm metástases documentadas são elegíveis.

Os indivíduos devem ter recebido pelo menos uma quimioterapia anterior à base de platina e um agente direcionado ao ponto de controle imunológico. Indivíduos com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) com mutação no receptor do fator de crescimento epidérmico [EGFR] e linfoma quinase anaplásico [ALK] translocado devem ter recebido terapias direcionadas aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA), conforme apropriado.

Idade > 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de anetumabe ravtansina em indivíduos com menos de 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo.

Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < ou igual a 2

Os indivíduos devem ter função adequada da medula óssea, conforme avaliado pelos seguintes resultados de testes laboratoriais:

• Hemoglobina maior ou igual a 9,0 g/dL ou maior ou igual a 5,6 mmol/L
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1.500/mm^3 ou maior ou igual a 1,5 x 10^9/L
• Contagem de plaquetas maior ou igual a 100.000/mm^3 ou maior ou igual a 100 x 10^9/L

Os indivíduos devem ter função renal adequada, com creatinina sérica <1,5 x LSN ou taxa de filtração glomerular calculada (TFG) > 45/mL/min/1,73 m^2

Os indivíduos devem ter função hepática adequada, conforme avaliado pelos seguintes resultados de testes laboratoriais:

• Bilirrubina total menor ou igual a 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) 3,0 vezes o limite superior do normal (LSN) em indivíduos sem metástases hepáticas ou 5,0 vezes LSN em indivíduos com metástases hepáticas

Os indivíduos devem ter coagulação adequada, conforme avaliado pelos seguintes resultados de testes laboratoriais:

• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) menor ou igual a 1,5 x LSN
• Tempo de tromboplastina parcial (PTT) menor ou igual a 1,5 x LSN

Devido à falta de dados adequados de toxicidade reprodutiva com anetumabe ravtansina, os indivíduos devem usar 2 formas de contracepção altamente eficazes concomitantemente desde o início da terapia do estudo até 6 meses após a última dose da terapia do estudo. Além disso, é necessário o uso de preservativos. Também deve ser notado que, quando são necessárias 2 formas de contracepção eficazes, um sujeito pode optar por usar um método de barreira dupla que consiste em preservativo e capuz/diafragma oclusivo cervical com espermicida

Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Os indivíduos devem fornecer um consentimento informado assinado antes de qualquer procedimento de triagem.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Indivíduos com câncer anterior ou concomitante que é distinto no local primário ou na histologia do adenocarcinoma pulmonar, exceto carcinoma cervical in situ, carcinoma basocelular tratado, tumores superficiais não invasivos da bexiga ou qualquer câncer anterior tratado de forma curativa <2 anos antes do início do tratamento do estudo .

Indivíduos com histórico ou evidência atual de distúrbio hemorrágico, ou seja, qualquer evento hemorrágico/hemorrágico de Grau de Critérios Comuns de Terminologia em Eventos Adversos (CTCAE) maior ou igual a 2 dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.

História de tumores cerebrais ou meníngeos metastáticos sintomáticos, a menos que o indivíduo esteja > 3 meses desde a terapia definitiva e não tenha evidência de crescimento tumoral em um estudo de imagem dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo. Indivíduos com metástases cerebrais não devem estar sob terapia aguda com corticosteroides ou redução gradual de esteroides. A terapia crônica com esteróides é aceitável desde que a dose seja estável por um mês antes da triagem.

Indivíduos com histórico ou evidência atual de doença cardiovascular não controlada, incluindo, entre outros, as seguintes condições:

• Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
• Angina instável (sintomas de angina em repouso) ou angina de início recente <3 meses antes do início do tratamento do estudo.
• Trombose arterial, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar <3 meses antes do início do tratamento do estudo.
• Infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral <3 meses antes do início do tratamento do estudo.
• Pericardite (qualquer grau CTCAE), derrame pericárdico (grau CTCAE maior ou igual a 2) ou derrame pleural (grau CTCAE maior ou igual a 2)
• Arritmia cardíaca que requer terapia antiarrítmica. Indivíduos recebendo digoxina, bloqueadores dos canais de cálcio, exceto verapamil, ou bloqueadores beta-adrenérgicos, exceto propranolol, são elegíveis a critério dos investigadores se a dose estiver estável por pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Indivíduos com arritmia sinusal e contrações ventriculares prematuras infrequentes são elegíveis a critério dos investigadores.

Indivíduos com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) <50%, avaliada por ecocardiograma realizado na triagem.

Indivíduos que têm uma onda Q corrigida, onda T (QT) (intervalo QT corrigido por Fredericia (QTcF)) intervalo >480 ms (grau CTCAE >1) determinado pelo algoritmo dos registradores de eletrocardiograma (ECG) no ECG de triagem.

Indivíduos com histórico ou evidência atual de hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica > 150 mmHg ou pressão arterial diastólica > 95 mmHg na triagem, apesar do tratamento médico ideal. Indivíduos com história de leve a moderada

hipertensão são elegíveis a critério do investigador se a hipertensão for adequadamente controlada por tratamento anti-hipertensivo usado em uma dose estável por pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.

Indivíduos com frequência cardíaca maior ou igual a 100 batimentos por minuto (bpm) ou menor ou igual a 45 bpm determinada pelo algoritmo do registrador de ECG no ECG de triagem.

Mulheres grávidas ou amamentando. As mulheres com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez negativo para beta gonadotrofina coriônica humana (beta-HCG) sérico obtido até 7 dias antes do início do tratamento do estudo.

Sujeitos que tiveram uma grande cirurgia ou trauma significativo dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.

Indivíduos que tiveram órgãos sólidos ou transplante de medula óssea.

Indivíduos com histórico de hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo ou seus excipientes, ou histórico de hipersensibilidade grave a qualquer outro antígeno.

Indivíduos com histórico de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou indivíduos com infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) que requerem tratamento devido a uma preocupação teórica de que o grau de supressão imunológica associado ao tratamento pode resultar na progressão da infecção pelo HIV. Indivíduos com infecção crônica por HBV ou HCV são elegíveis a critério dos investigadores se o indivíduo for considerado não infeccioso com base em marcadores sorológicos.

Indivíduos com infecção clinicamente grave ativa de Grau CTCAE maior ou igual a 2.

Indivíduos com uma ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea não relacionada ao tumor primário.

Indivíduos com epiteliopatia da córnea ou qualquer distúrbio ocular que possa predispor os indivíduos à epiteliopatia da córnea induzida por drogas ou que possa interferir no diagnóstico de epiteliopatia da córnea decorrente do tratamento, a critério do investigador em consulta com o oftalmologista/optometrista. Graus baixos de ceratite pontilhada superficial, dentro da faixa observada na população normal, não devem levar à exclusão do paciente

Indivíduos com toxicidade não resolvida da terapia antitumoral anterior que é CTCAE Grau > 1 antes do início do tratamento do estudo, exceto para alopecia ou hemoglobina maior ou igual a 9,0 g/dL ou maior ou igual a 5,6 mmol/L.

Indivíduos com qualquer condição clínica considerada instável ou que possa colocar em risco a segurança do indivíduo e/ou influenciar a adesão do indivíduo ao estudo.

Indivíduos que receberam terapia anticancerígena sistêmica dentro de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo. Mitomicina C ou nitrosouréias devem ser excluídas dentro de 6 semanas antes do início do tratamento do estudo.

Indivíduos que receberam radioterapia para lesões tumorais que seriam escolhidas como lesões-alvo (doença mensurável) dentro de 4 semanas antes do início do tratamento, exceto se houver evidência objetiva de progressão da lesão por Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 Entre o

radioterapia prévia e tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) de rastreamento. A radioterapia paliativa para lesões não-alvo é permitida a critério dos investigadores.

Uso de drogas que inibem a secreção tubular renal (ex. probenecida e cimetidina) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.

Uso de inibidores fortes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ou indutores fortes de CYP3A4 dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.

Indivíduos que receberam anteriormente anetumabe ravtansina.

Indivíduos que estão recebendo simultaneamente quaisquer outros agentes investigativos.