Konjugát anti-mezotelinových protilátek s léčivem Anetumab ravtansin pro adenokarcinom plic exprimující mezotelin

• KRITÉRIA ZAŘAZENÍ:

Subjekty musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený dříve léčený neresekovatelný mezotelin exprimující pokročilý plicní adenokarcinom (stadium IIIB nebo IV), jak bylo potvrzeno Laboratory of Pathology, National Cancer Institute (NCI)

Subjekty musí mít pozitivní expresi mezotelinu v archivní nádorové tkáni, definovanou jako skóre intenzity mezotelinové membrány 2+ nebo 3+ (na stupnici 0-3) vyjádřené na membráně více než nebo rovné 10 % nádorových buněk.

Subjekty musí poskytnout vzorek archivní nádorové tkáně (upřednostňuje se tkáňový blok, přijatelných alespoň 5 sklíček fixovaných ve formalínu, zalitých v parafínu [FFPE]) odebraných kdykoli před obecným screeningem. Pokud archivní vzorek není k dispozici nebo je nedostatečný, bude odebrána čerstvá biopsie.

Subjekty musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat u neuzlových lézí a krátká osa pro léze uzlin), jako >20 mm s konvenčními technikami nebo jako >10 mm se spirální počítačovou tomografií (CT). Viz část 6.3 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.

Subjekty s resekovanými primárními nádory, kteří mají zdokumentované metastázy, jsou způsobilí.

Subjekty by měly dostat alespoň jednu předchozí chemoterapii na bázi platiny a látku cílenou na imunitní kontrolní bod. Subjekty s mutovaným receptorem epidermálního růstového faktoru [EGFR] a kinázou anaplastického lymfomu [ALK] translokovanou nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) by měly podle potřeby dostávat cílené terapie schválené Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA).

Věk >18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití anetumab ravtansinu u subjektů mladších 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny.

Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < nebo rovný 2

Subjekty musí mít adekvátní funkci kostní dřeně, jak je stanoveno následujícími výsledky laboratorních testů:

• Hemoglobin vyšší nebo rovný 9,0 g/dl nebo vyšší nebo rovný 5,6 mmol/l
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) větší nebo roven 1 500/mm^3 nebo větší nebo roven 1,5 x 10^9/l
• Počet krevních destiček větší nebo roven 100 000/mm^3 nebo větší nebo roven 100 x 10^9/l

Subjekty musí mít adekvátní funkci ledvin se sérovým kreatininem <1,5 x ULN nebo vypočítanou glomerulární filtrací (GFR) > 45/ml/min/1,73 m^2

Subjekty musí mít adekvátní jaterní funkce, jak je stanoveno následujícími výsledky laboratorních testů:

• Celkový bilirubin nižší nebo roven 1,5násobku horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) 3,0násobek horní hranice normy (ULN) u subjektů bez jaterních metastáz nebo 5,0násobek ULN u subjektů s jaterními metastázami

Subjekty musí mít adekvátní koagulaci, jak je stanoveno následujícími výsledky laboratorních testů:

• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) menší nebo roven 1,5 x ULN
• Parciální tromboplastinový čas (PTT) menší nebo roven 1,5 x ULN

Vzhledem k nedostatku adekvátních údajů o reprodukční toxicitě anetumab ravtansinu musí subjekty používat 2 formy vysoce účinné antikoncepce současně od zahájení studijní terapie až do 6 měsíců po poslední dávce studijní terapie. Navíc je nutné používat kondomy. Je třeba také poznamenat, že tam, kde jsou vyžadovány 2 formy účinné antikoncepce, si subjekt může zvolit metodu s dvojitou bariérou sestávající z kondomu a cervikální okluzivní čepice/bránice se spermicidem.

Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Subjekty musí před jakýmikoli screeningovými procedurami poskytnout podepsaný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Subjekty, které mají předchozí nebo souběžnou rakovinu, která se primární lokalizací nebo histologicky liší od adenokarcinomu plic, s výjimkou karcinomu děložního čípku in situ, léčeného bazaliomu, povrchových neinvazivních tumorů močového měchýře nebo jakéhokoli předchozího karcinomu kurativního léčení <2 roky před zahájením studijní léčby .

Subjekty, které mají v anamnéze nebo v současnosti známky krvácivé poruchy, tj. jakékoli krvácení/krvácení stupně Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE) vyšší nebo rovné 2 během 4 týdnů před začátkem studijní léčby.

Anamnéza symptomatických metastatických mozkových nebo meningeálních nádorů, pokud subjekt není > 3 měsíce od definitivní terapie a nemá žádné známky růstu nádoru v zobrazovací studii během 2 týdnů před vstupem do studie. Subjekty s metastázami v mozku nesmí podstupovat akutní terapii kortikosteroidy nebo steroidní snižování. Chronická léčba steroidy je přijatelná za předpokladu, že dávka je stabilní po dobu jednoho měsíce před screeningem.

Jedinci, kteří mají v anamnéze nebo v současnosti důkazy o nekontrolovaném kardiovaskulárním onemocnění, včetně, ale bez omezení na následující stavy:

• Městnavé srdeční selhání podle New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV
• Nestabilní angina pectoris (příznaky klidové anginy pectoris) nebo nově vzniklá angina pectoris do < 3 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Arteriální trombóza, hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie do < 3 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda do < 3 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Perikarditida (jakýkoli stupeň CTCAE), perikardiální výpotek (stupeň CTCAE větší nebo roven 2) nebo pleurální výpotek (stupeň CTCAE větší nebo roven 2)
• Srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu. Subjekty užívající digoxin, blokátory kalciových kanálů kromě verapamilu nebo beta-adrenergní blokátory kromě propranololu jsou způsobilé podle uvážení zkoušejícího, pokud byla dávka stabilní po dobu alespoň 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Subjekty se sinusovou arytmií a málo častými předčasnými komorovými kontrakcemi jsou způsobilé podle uvážení zkoušejícího.

Subjekty, které mají ejekční frakci levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo hodnoceno echokardiogramem provedeným při screeningu.

Subjekty, které mají opravenou vlnu Q, vlnu T (QT) (upravený interval QT podle Fredericia (QTcF)) >480 ms (CTCAE stupeň >1) stanovený algoritmem záznamníků elektrokardiogramu (EKG) na screeningovém EKG.

Subjekty, které mají v anamnéze nebo v současnosti známky nekontrolované hypertenze definované jako systolický krevní tlak >150 mmHg nebo diastolický krevní tlak >95 mmHg při screeningu navzdory optimálnímu lékařskému řízení. Subjekty s mírnou až středně těžkou anamnézou

hypertenze jsou způsobilé podle uvážení zkoušejícího, pokud je hypertenze adekvátně kontrolována antihypertenzní léčbou užívanou ve stabilní dávce po dobu alespoň 2 týdnů před zahájením studijní léčby.

Subjekty, které mají srdeční frekvenci vyšší nebo rovnou 100 tepům za minutu (bpm) nebo nižší nebo rovnou 45 tepům za minutu stanovenou algoritmem EKG záznamníku na screeningovém EKG.

Ženy, které jsou těhotné nebo kojící. Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test na beta lidský choriový gonadotropin (beta-HCG) v séru získaný do 7 dnů před zahájením studijní léčby.

Subjekty, které prodělaly velký chirurgický zákrok nebo významné trauma během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.

Subjekty, které podstoupily transplantaci solidních orgánů nebo kostní dřeně.

Subjekty, které mají v anamnéze přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich pomocných látek, nebo v anamnéze závažnou přecitlivělost na jakýkoli jiný antigen.

Jedinci, kteří mají v anamnéze infekci virem lidské imunodeficience (HIV) nebo jedinci, kteří mají aktivní infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV), vyžadující léčbu kvůli teoretické obavě, že stupeň imunosuprese souvisí s léčbou může vést k progresi infekce HIV. Subjekty s chronickou infekcí HBV nebo HCV jsou způsobilé podle uvážení zkoušejícího, pokud je subjekt považován za neinfekčního na základě sérologických markerů.

Jedinci, kteří mají aktivní klinicky závažnou infekci stupně CTCAE vyšší nebo rovnou 2.

Subjekty s nehojící se závažnou ranou, vředem nebo zlomeninou kosti nesouvisející s primárním nádorem.

Subjekty s epiteliopatií rohovky nebo jakoukoli oční poruchou, která může predisponovat subjekty k polékové epiteliopatii rohovky nebo může interferovat s diagnózou epiteliopatie rohovky související s léčbou podle uvážení zkoušejícího po konzultaci s oftalmologem/optometristou. Nízký stupeň povrchové tečkovité keratitidy, v rozsahu pozorovaném u normální populace, by neměl vést k vyloučení pacienta

Subjekty s nevyřešenou toxicitou předchozí protinádorové terapie, která je CTCAE stupně >1 před zahájením studijní léčby, s výjimkou alopecie nebo hemoglobinu vyšší nebo rovné 9,0 g/dl nebo vyšší nebo rovné 5,6 mmol/l.

Subjekty s jakýmkoli klinickým stavem, který je považován za nestabilní nebo by mohl ohrozit bezpečnost subjektu a/nebo ovlivnit shodu subjektů ve studii.

Subjekty, které dostaly systémovou protinádorovou terapii během 3 týdnů před zahájením studijní léčby. Mitomycin C nebo nitrosomočoviny musí být vyloučeny do 6 týdnů před zahájením studijní léčby.

Jedinci, kteří podstoupili radioterapii nádorových lézí, které by byly vybrány jako cílové léze (měřitelné onemocnění) během 4 týdnů před zahájením léčby, kromě případů, kdy existuje objektivní důkaz progrese léze podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1 mezi

předchozí radioterapie a screeningová počítačová tomografie (CT) nebo magnetická rezonance (MRI). Paliativní radioterapie necílových lézí je povolena podle uvážení zkoušejícího.

Použití léků, které inhibují renální tubulární sekreci (např. probenecid a cimetidin) do 2 týdnů před zahájením studijní léčby.

Použití silných inhibitorů cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) nebo silných induktorů CYP3A4 během 2 týdnů před zahájením studijní léčby.

Jedinci, kteří dříve dostávali anetumab ravtansin.

Subjekty, které současně dostávají jiné vyšetřovací látky.