Anti-Mesothelin-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Anetumab Ravtansine für Mesothelin-exprimierendes Lungenadenokarzinom

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Die Probanden müssen histologisch oder zytologisch bestätigt haben, dass zuvor behandeltes inoperables Mesothelin exprimiert fortgeschrittenes Lungenadenokarzinom (Stadium IIIB oder IV) hat, wie vom Laboratory of Pathology, National Cancer Institute (NCI) bestätigt.

Die Probanden müssen eine positive Mesothelin-Expression im archivierten Tumorgewebe aufweisen, definiert als der Mesothelin-Membran-Intensitätswert von 2+ oder 3+ (auf der Skala von 0–3), der auf der Membran von mehr als oder gleich 10 % der Tumorzellen ausgedrückt wird.

Die Probanden müssen eine Probe von archiviertem Tumorgewebe (bevorzugt Gewebeblock, mindestens 5 Formalin-fixierte, Paraffin-eingebettete [FFPE]-Objektträger akzeptabel) bereitstellen, die jederzeit vor dem allgemeinen Screening gesammelt wurden. Eine frische Biopsie wird entnommen, wenn die Archivprobe nicht verfügbar oder unzureichend ist.

Die Probanden müssen eine messbare Krankheit haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als > 20 mm mit herkömmlichen Techniken oder als > 10 mm genau gemessen werden kann mit Spiral-Computertomographie (CT)-Scan. Siehe Abschnitt 6.3 zur Bewertung messbarer Erkrankungen.

Probanden mit resezierten Primärtumoren, die dokumentierte Metastasen aufweisen, sind geeignet.

Die Probanden sollten mindestens eine vorherige platinbasierte Chemotherapie und einen Immun-Checkpoint-gerichteten Wirkstoff erhalten haben. Patienten mit mutiertem epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor [EGFR] und anaplastischer Lymphomkinase [ALK]-transloziertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) sollten gegebenenfalls von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene zielgerichtete Therapien erhalten haben.

Alter >18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Anetumab Ravtansin bei Personen unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.

Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < oder gleich 2

Die Probanden müssen eine angemessene Knochenmarkfunktion haben, wie anhand der folgenden Labortestergebnisse festgestellt:

• Hämoglobin größer oder gleich 9,0 g/dl oder größer oder gleich 5,6 mmol/l
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1.500/mm^3 oder größer oder gleich 1,5 x 10^9/L
• Thrombozytenzahl größer oder gleich 100.000/mm^3 oder größer oder gleich 100 x 10^9/L

Die Probanden müssen über eine ausreichende Nierenfunktion mit Serumkreatinin <1,5 x ULN oder einer berechneten glomerulären Filtrationsrate (GFR) von > 45/ml/min/1,73 verfügen m^2

Die Probanden müssen eine angemessene Leberfunktion haben, wie anhand der folgenden Labortestergebnisse beurteilt:

• Gesamtbilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der oberen Normgrenze (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) 3,0-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) bei Patienten ohne Lebermetastasen oder 5,0-fache ULN bei Patienten mit Lebermetastasen

Die Probanden müssen eine ausreichende Gerinnung haben, wie anhand der folgenden Labortestergebnisse festgestellt:

• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) kleiner oder gleich 1,5 x ULN
• Partielle Thromboplastinzeit (PTT) kleiner oder gleich 1,5 x ULN

Aufgrund des Fehlens adäquater Daten zur Reproduktionstoxizität von Anetumab Ravtansin müssen die Studienteilnehmerinnen ab Beginn der Studientherapie bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie gleichzeitig 2 Formen hochwirksamer Empfängnisverhütung anwenden. Außerdem ist die Verwendung von Kondomen vorgeschrieben. Es sollte auch beachtet werden, dass, wenn 2 Formen einer wirksamen Empfängnisverhütung erforderlich sind, eine Person sich für eine Doppelbarrierenmethode entscheiden kann, die aus einem Kondom und einer zervikalen Verschlusskappe / einem Diaphragma mit Spermizid besteht

Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Die Probanden müssen vor allen Screening-Verfahren eine unterschriebene Einverständniserklärung abgeben.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Probanden mit einem früheren oder gleichzeitig bestehenden Krebs, der sich in Primärlokalisation oder Histologie vom Lungenadenokarzinom unterscheidet, mit Ausnahme von Zervixkarzinom in situ, behandeltem Basalzellkarzinom, oberflächlichen nichtinvasiven Blasentumoren oder früherem Krebs, der <2 Jahre vor Beginn der Studienbehandlung kurativ behandelt wurde .

Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen einer Blutgerinnungsstörung haben, d.

Anamnese von symptomatischen metastasierten Gehirn- oder Meningealtumoren, es sei denn, das Subjekt ist > 3 Monate von der endgültigen Therapie entfernt und hat innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn keinen Hinweis auf Tumorwachstum in einer Bildgebungsstudie. Patienten mit Hirnmetastasen dürfen sich keiner akuten Kortikosteroidtherapie oder Steroidausschleichung unterziehen. Eine chronische Steroidtherapie ist akzeptabel, vorausgesetzt, dass die Dosis für einen Monat vor dem Screening stabil ist.

Probanden mit einer Vorgeschichte oder aktuellen Anzeichen einer unkontrollierten Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Erkrankungen:

• Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV
• Instabile Angina (Symptome einer Ruheangina) oder neu auftretende Angina innerhalb von <3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
• Arterielle Thrombose, tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von <3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
• Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von <3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
• Perikarditis (jeder CTCAE-Grad), Perikarderguss (CTCAE-Grad größer oder gleich 2) oder Pleuraerguss (CTCAE-Grad größer oder gleich 2)
• Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern. Patienten, die Digoxin, Kalziumkanalblocker außer Verapamil oder Betablocker außer Propranolol erhalten, sind nach Ermessen des Prüfarztes geeignet, wenn die Dosis mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung stabil war. Patienten mit Sinusarrhythmie und seltenen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen sind nach Ermessen des Prüfarztes geeignet.

Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, wie anhand eines beim Screening durchgeführten Echokardiogramms festgestellt.

Probanden mit einem korrigierten Q-Wellen-, T-Wellen-(QT)-Intervall (korrigiertes QT-Intervall nach Fredericia (QTcF)) > 480 ms (CTCAE-Grad > 1), bestimmt durch den Algorithmus des Elektrokardiogramm- (EKG-) Rekorders im Screening-EKG.

Patienten mit einer Vorgeschichte oder aktuellen Anzeichen von unkontrolliertem Bluthochdruck, definiert als systolischer Blutdruck >150 mmHg oder diastolischer Blutdruck >95 mmHg beim Screening trotz optimaler medizinischer Behandlung. Probanden mit einer Vorgeschichte von leicht bis mittelschwer

Bluthochdruck sind nach Ermessen des Prüfarztes förderfähig, wenn der Bluthochdruck durch eine antihypertensive Behandlung, die mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung in stabiler Dosis angewendet wurde, angemessen kontrolliert wird.

Probanden mit einer Herzfrequenz von mindestens 100 Schlägen pro Minute (bpm) oder weniger als oder gleich 45 bpm, die durch den Algorithmus des EKG-Recorders im Screening-EKG bestimmt wird.

Frauen, die schwanger sind oder stillen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (Beta-HCG) Schwangerschaftstest aufweisen.

Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine größere Operation oder ein signifikantes Trauma hatten.

Patienten, die eine solide Organ- oder Knochenmarktransplantation hatten.

Probanden mit einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder deren Hilfsstoffe oder eine Vorgeschichte von schwerer Überempfindlichkeit gegen ein anderes Antigen.

Patienten mit einer Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder Patienten mit einer aktiven Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV), die aufgrund theoretischer Bedenken hinsichtlich des mit der Behandlung verbundenen Grades der Immunsuppression behandelt werden müssen kann zu einem Fortschreiten der HIV-Infektion führen. Personen mit chronischer HBV- oder HCV-Infektion sind nach Ermessen des Prüfarztes geeignet, wenn die Person basierend auf serologischen Markern als nicht infektiös angesehen wird.

Patienten mit einer aktiven klinisch schwerwiegenden Infektion des CTCAE-Grades größer oder gleich 2.

Patienten mit einer nicht heilenden schweren Wunde, einem Geschwür oder einem Knochenbruch, die nichts mit dem Primärtumor zu tun haben.

Patienten mit Hornhautepitheliopathie oder einer Augenerkrankung, die die Patienten für eine arzneimittelinduzierte Hornhautepitheliopathie prädisponieren oder die Diagnose einer behandlungsbedingten Hornhautepitheliopathie beeinträchtigen können, nach Ermessen des Prüfarztes in Absprache mit dem Augenarzt/Optometristen. Niedriggradige oberflächliche punktförmige Keratitis, die im Bereich der Normalbevölkerung liegen, sollten nicht zum Ausschluss des Patienten führen

Probanden, die vor Beginn der Studienbehandlung eine ungelöste Toxizität einer früheren Antitumortherapie aufweisen, die CTCAE-Grad> 1 ist, mit Ausnahme von Alopezie oder Hämoglobin größer oder gleich 9,0 g/dl oder größer oder gleich 5,6 mmol/l.

Probanden mit einem klinischen Zustand, der als instabil gilt oder die Sicherheit des Probanden gefährden und/oder die Compliance der Probanden in der Studie beeinflussen könnte.

Probanden, die innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine systemische Krebstherapie erhalten haben. Mitomycin C oder Nitrosoharnstoffe müssen innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung ausgeschlossen werden.

Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung eine Strahlentherapie für Tumorläsionen erhalten haben, die als Zielläsionen (messbare Erkrankung) ausgewählt würden, es sei denn, es gibt objektive Hinweise auf eine Progression der Läsion gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 zwischen den

vorangegangene Strahlentherapie und Screening-Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT). Eine palliative Strahlentherapie von Nichtzielläsionen ist nach Ermessen des Prüfarztes zulässig.

Einnahme von Arzneimitteln, die die tubuläre Nierensekretion hemmen (z. Probenecid und Cimetidin) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.

Anwendung von starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren oder starken CYP3A4-Induktoren innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.

Patienten, die zuvor Anetumab Ravtansin erhalten haben.

Probanden, die gleichzeitig andere Prüfsubstanzen erhalten.