Anticorpo anti-mesotelina coniugato farmaco Anetumab Ravtansine per adenocarcinoma polmonare che esprime mesotelina

• CRITERI DI INCLUSIONE:

I soggetti devono avere una mesotelina non resecabile precedentemente trattata confermata istologicamente o citologicamente che esprime adenocarcinoma polmonare avanzato (stadio IIIB o IV) come confermato dal Laboratorio di Patologia, National Cancer Institute (NCI)

I soggetti devono avere un'espressione positiva della mesotelina nel tessuto tumorale d'archivio, definita come punteggio di intensità della membrana della mesotelina di 2+ o 3+ (sulla scala 0-3) espresso sulla membrana maggiore o uguale al 10% delle cellule tumorali.

I soggetti devono fornire un campione di tessuto tumorale archiviato (blocco di tessuto preferito, almeno 5 vetrini fissati in formalina, inclusi in paraffina [FFPE] accettabili) raccolti in qualsiasi momento prima dello screening generale. Verrà prelevata una nuova biopsia se il campione di archivio non è disponibile o è insufficiente.

I soggetti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni linfonodali) come >20 mm con tecniche convenzionali o come >10 mm con tomografia computerizzata a spirale (TC). Vedere la Sezione 6.3 per la valutazione della malattia misurabile.

Sono ammissibili i soggetti con tumori primitivi resecati che hanno metastasi documentate.

I soggetti dovrebbero aver ricevuto almeno una precedente chemioterapia a base di platino e un agente mirato al checkpoint immunitario. I soggetti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico [EGFR] e traslocazione della chinasi del linfoma anaplastico [ALK] dovrebbero aver ricevuto terapie mirate approvate dalla Food and Drug Administration (FDA) a seconda dei casi.

Età >18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di anetumab ravtansine in soggetti di età inferiore a 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.

Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < o uguale a 2

I soggetti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo come valutato dai seguenti risultati dei test di laboratorio:

• Emoglobina maggiore o uguale a 9,0 g/dL o maggiore o uguale a 5,6 mmol/L
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1.500/mm^3 o maggiore o uguale a 1,5 x 10^9/L
• Conta piastrinica maggiore o uguale a 100.000/mm^3 o maggiore o uguale a 100 x 10^9/L

I soggetti devono avere una funzionalità renale adeguata, con creatinina sierica <1,5 x ULN o velocità di filtrazione glomerulare calcolata (GFR) > 45/mL/min/1,73 m^2

I soggetti devono avere un'adeguata funzionalità epatica valutata dai seguenti risultati dei test di laboratorio:

• Bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) 3,0 volte il limite superiore della norma (ULN) in soggetti senza metastasi epatiche o 5,0 volte ULN in soggetti con metastasi epatiche

I soggetti devono avere una coagulazione adeguata, come valutato dai seguenti risultati dei test di laboratorio:

• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) inferiore o uguale a 1,5 x ULN
• Tempo di tromboplastina parziale (PTT) inferiore o uguale a 1,5 x ULN

A causa della mancanza di dati adeguati sulla tossicità riproduttiva su anetumab ravtansine, i soggetti devono utilizzare contemporaneamente 2 forme di contraccezione altamente efficace dall'inizio della terapia in studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio. Inoltre, è richiesto l'uso del preservativo. Si noti inoltre che, laddove siano richieste 2 forme di contraccezione efficace, un soggetto può scegliere di utilizzare un metodo a doppia barriera costituito da preservativo e cappuccio/diaframma occlusivo cervicale con spermicida

Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

I soggetti devono fornire un consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura di screening.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

- Soggetti che hanno un tumore precedente o concomitante che è distinto nel sito primario o nell'istologia dall'adenocarcinoma polmonare, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ, del carcinoma basocellulare trattato, dei tumori superficiali non invasivi della vescica o di qualsiasi tumore precedente trattato in modo curativo <2 anni prima dell'inizio del trattamento in studio .

- Soggetti che hanno una storia o evidenza attuale di disturbo della coagulazione, ovvero qualsiasi evento di emorragia/sanguinamento di grado CTCAE (Common Terminology Criteria in Adverse Events) maggiore o uguale a 2 entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

- Storia di tumori metastatici cerebrali o meningei sintomatici a meno che il soggetto non sia > 3 mesi dalla terapia definitiva e non abbia evidenza di crescita tumorale in uno studio di imaging entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio. I soggetti con metastasi cerebrali non devono essere sottoposti a terapia corticosteroidea acuta o riduzione graduale della steroidea. La terapia steroidea cronica è accettabile a condizione che la dose sia stabile per un mese prima dello screening.

Soggetti che hanno una storia o evidenza attuale di malattie cardiovascolari non controllate incluse ma non limitate alle seguenti condizioni:

• Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
• Angina instabile (sintomi di angina a riposo) o angina di nuova insorgenza entro <3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Trombosi arteriosa, trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro <3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Infarto del miocardio o ictus entro <3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Pericardite (qualsiasi grado CTCAE), versamento pericardico (grado CTCAE maggiore o uguale a 2) o versamento pleurico (grado CTCAE maggiore o uguale a 2)
• Aritmia cardiaca che richiede terapia antiaritmica. I soggetti che ricevono digossina, calcio-antagonisti eccetto verapamil o beta-bloccanti adrenergici eccetto propranololo sono ammissibili a discrezione dello sperimentatore se la dose è rimasta stabile per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I soggetti con aritmia sinusale e contrazioni ventricolari premature poco frequenti sono ammissibili a discrezione degli investigatori.

Soggetti che hanno una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%, come valutato dall'ecocardiogramma eseguito allo screening.

Soggetti che hanno un'onda Q corretta, un'onda T (QT) (intervallo QT corretto da Fredericia (QTcF)) intervallo >480 ms (grado CTCAE >1) determinato dall'algoritmo del registratore di elettrocardiogramma (ECG) sull'ECG di screening.

- Soggetti che hanno una storia o evidenza attuale di ipertensione incontrollata definita come pressione sanguigna sistolica> 150 mmHg o pressione sanguigna diastolica> 95 mmHg allo screening nonostante una gestione medica ottimale. Soggetti con una storia di lieve o moderata

ipertensione sono ammissibili a discrezione dello sperimentatore se l'ipertensione è adeguatamente controllata dal trattamento antipertensivo utilizzato a una dose stabile per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

Soggetti con frequenza cardiaca maggiore o uguale a 100 battiti al minuto (bpm) o minore o uguale a 45 bpm determinata dall'algoritmo del registratore ECG sull'ECG di screening.

Donne in gravidanza o che allattano. Le donne con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza negativo per gonadotropina corionica umana beta sierica (beta-HCG) ottenuto entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

- Soggetti che hanno subito un intervento chirurgico importante o un trauma significativo entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

Soggetti che hanno subito un trapianto di organi solidi o di midollo osseo.

Soggetti che hanno una storia di ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio o ai loro eccipienti, o una storia di grave ipersensibilità a qualsiasi altro antigene.

Soggetti che hanno una storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o soggetti che hanno un'infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) che richiedono un trattamento a causa di una preoccupazione teorica che il grado di soppressione immunitaria associato al trattamento può causare la progressione dell'infezione da HIV. I soggetti con infezione cronica da HBV o HCV sono ammissibili a discrezione degli investigatori se il soggetto è considerato non infettivo sulla base di marcatori sierologici.

Soggetti che hanno un'infezione attiva clinicamente grave di grado CTCAE maggiore o uguale a 2.

Soggetti con ferita grave, ulcera o frattura ossea che non guarisce non correlata al tumore primario.

Soggetti con epiteliopatia corneale o qualsiasi disturbo oculare che possa predisporre i soggetti all'epiteliopatia corneale indotta da farmaci o che possa interferire con la diagnosi di epiteliopatia corneale emergente dal trattamento a discrezione dello sperimentatore in consultazione con l'oftalmologo/optometrista. Gradi bassi di cheratite puntata superficiale, all'interno dell'intervallo osservato nella popolazione normale, non dovrebbero portare all'esclusione del paziente

- Soggetti che hanno manifestato tossicità irrisolta della precedente terapia antitumorale di grado CTCAE >1 prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione di alopecia o emoglobina maggiore o uguale a 9,0 g/dL o maggiore o uguale a 5,6 mmol/L.

- Soggetti con qualsiasi condizione clinica considerata instabile o che potrebbe mettere a repentaglio la sicurezza del soggetto e/o influenzare la compliance dei soggetti allo studio.

Soggetti che hanno ricevuto una terapia antitumorale sistemica entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. La mitomicina C o le nitrosouree devono essere escluse entro 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

Soggetti che hanno ricevuto radioterapia su lesioni tumorali che sarebbero state scelte come lesioni bersaglio (malattia misurabile) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, a meno che non vi sia evidenza obiettiva di progressione della lesione secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 tra i

precedente radioterapia e la tomografia computerizzata di screening (TC) o la risonanza magnetica (MRI). La radioterapia palliativa su lesioni non bersaglio è consentita a discrezione degli investigatori.

Uso di farmaci che inibiscono la secrezione tubulare renale (ad es. probenecid e cimetidina) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

Uso di forti inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o forti induttori del CYP3A4 entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

Soggetti che hanno precedentemente ricevuto anetumab ravtansine.

Soggetti che stanno ricevendo contemporaneamente altri agenti sperimentali.