Estresse e resposta ao tratamento em crianças porto-riquenhas com asma (STAR)

Crianças porto-riquenhas (PR) e afro-americanas compartilham uma carga desproporcional de asma nos Estados Unidos. As crianças porto-riquenhas também têm uma resposta reduzida aos broncodilatadores (β2-agonistas inalatórios de ação curta, o medicamento mais comumente usado para asma em todo o mundo). Os investigadores mostraram recentemente que o alto estresse infantil está associado a uma resposta reduzida a β2-agonistas inalatórios de ação curta (resposta broncodilatadora ou BDR) em crianças PR e não PR com asma, e nossos resultados preliminares também implicam efeitos genéticos e epigenéticos (metilação do DNA ) variação em genes envolvidos em respostas ao estresse (por exemplo, ADCYAP1R1) na asma e BDR. Além disso, experimentos in vitro externos mostram que o alto estresse leva à expressão reduzida dos genes para o receptor β2-adrenérgico (ADRB2) e o receptor de glicocorticóide (NR3C1) em glóbulos brancos de crianças com asma. Embora se saiba que o estresse reduz a BDR, não se sabe se isso pode ser prevenido pelo tratamento com corticosteroides inalatórios (ICS) ou se o estresse reduz a resposta ao ICS in vivo. Além disso, a comunidade de pesquisa tem conhecimento muito limitado dos mecanismos genéticos ou epigenéticos subjacentes à resistência ao tratamento em crianças estressadas. Com base em novos resultados preliminares, os pesquisadores levantam a hipótese de que o estresse crônico reduz a resposta aos corticosteróides inalados (ICS) e BDR em PR e crianças afro-americanas com asma, e que esses efeitos são mediados pela metilação alterada de genes que regulam as respostas ao estresse, corticosteróides e BDR. Para testar essa hipótese, os pesquisadores primeiro determinarão se o aumento do estresse leva à redução da resposta ao ICS ou BDR (mesmo após o tratamento com ICS) em 300 crianças PR e afro-americanas com asma (objetivo 1). Os pesquisadores então testarão a associação entre o alto estresse infantil e a metilação do DNA em todo o genoma no epitélio respiratório (nasal) em 550 crianças porto-riquenhas e afro-americanas com asma (objetivo 2). Em seguida, os investigadores examinarão se as alterações de metilação nos 100 principais genes identificados no objetivo 2 estão associadas à resposta a ICS ou BDR em crianças 300 a 550 PR e afro-americanas com asma (objetivo 3a). Finalmente, os investigadores avaliarão os efeitos das alterações de metilação identificadas no Objetivo 3a na expressão gênica (Objetivo 3b). Esta proposta deve determinar se e como o estresse psicossocial leva à redução da resposta aos tratamentos comuns para controle da asma (ICS) e alívio dos sintomas da asma (agonistas β2 inalatórios de ação curta) em um grupo de alto risco (crianças porto-riquenhas e afro-americanas) .