Imiquimod e Pembrolizumab no tratamento de pacientes com melanoma em estágio IIIB-IV

Critério de inclusão:

• Confirmação histológica de estágio IIIB, IIIC, IVM1a, IVM1b ou IVM1c que não é adequado para ressecção cirúrgica
• Os pacientes não devem ter recebido pembrolizumabe anterior ou outras terapias anti-PD1/PDL1 para sua doença metastática
• Pelo menos uma lesão cutânea passível de tratamento com imiquimode tópico
• Doença mensurável por RECIST
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3
• Hemoglobina > 9,0 g/dL ou >= 5,6 mmol/L sem transfusão ou (EPO) dependência de eritropoietina (dentro de 7 dias da avaliação)
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 X limite superior do normal (LSN) ou bilirrubina direta =< (LSN) para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
• Aspartato transaminase (AST) =< 2,5 x LSN ou =< 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas
• Albumina >= 2,5mg/dL
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

• Creatinina =< 1,5 X limite superior do normal (ULN)

  • NOTA: a depuração de creatinina medida ou calculada (de acordo com o padrão institucional) é aceitável >= 60 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional

• Teste de gravidez de urina ou soro negativo feito = < 72 horas antes do primeiro tratamento, apenas para mulheres com potencial para engravidar

  • Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Fornecer consentimento informado por escrito
• Disposto a retornar à instituição de inscrição para acompanhamento

• Disposto a fornecer tecido de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral em lesões cutâneas apropriadas de baixo risco

  • NOTA: se a biópsia de tecido for considerada de risco aumentado para o paciente, a biópsia não deve ser realizada e é opcional
  • NOTA: recém-obtido é definido como uma amostra obtida até 42 dias antes do registro, onde nenhuma terapia anticancerígena após a amostra foi obtida e registrada

Critério de exclusão:

• Qualquer um dos seguintes:

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam

  • Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados

    • NOTA: participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo; as mulheres com potencial para engravidar são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não menstruaram por > 1 ano; indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo; abster-se de atividade heterossexual também é um método aceitável de contracepção para homens
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para a entrada neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Recebendo qualquer outro agente experimental que seria considerado como tratamento para a neoplasia primária ou usou um dispositivo experimental = < 4 semanas a partir do registro
• História de infarto do miocárdio = < 6 meses, ou insuficiência cardíaca congestiva que requer uso de terapia de manutenção contínua para arritmias ventriculares com risco de vida
• História conhecida de tuberculose ativa (Bacillus tuberculosis)
• Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes
• Anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) =< 4 semanas antes do registro ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes do registro

• Quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia =< 2 semanas antes do registro ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente

  • Nota: indivíduos com neuropatia =< grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo
  • Nota: se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Malignidade secundária conhecida que progrediu nos últimos 3 anos ou requer tratamento ativo; as exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ
• Metástases conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa
• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras); terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• História de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteroides ou pneumonite atual
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do ensaio, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do ensaio ou não ser do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2
• Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucléico [RNA] [qualitativo] é detectado)

• Recebeu uma vacina viva =< 30 dias antes do registro

  • Nota: as vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas