Имихимод и пембролизумаб в лечении пациентов с меланомой IIIB-IV стадии

Критерии включения:

• Гистологическое подтверждение стадии IIIB, IIIC, IVM1a, IVM1b или IVM1c, которая не подходит для хирургической резекции
• Пациенты не должны ранее получать пембролизумаб или другие препараты против PD1/PDL1 по поводу метастатического заболевания.
• По крайней мере одно поражение кожи, поддающееся лечению имиквимодом местного действия.
• Измеряемое заболевание по RECIST
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0 или 1
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3
• Гемоглобин > 9,0 г/дл или >= 5,6 ммоль/л без трансфузий или (ЭПО) зависимость от эритропоэтина (в течение 7 дней после оценки)
• Общий билирубин сыворотки = < 1,5 X верхней границы нормы (ВГН) или прямой билирубин = < (ВГН) для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
• Аспартаттрансаминаза (АСТ) = < 2,5 x ВГН или = < 5 x ВГН для пациентов с метастазами в печень
• Альбумин >= 2,5 мг/дл
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 ВГН, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого применения антикоагулянтов.

• Креатинин = < 1,5 X верхний предел нормы (ВГН)

  • ПРИМЕЧАНИЕ: измеренный или рассчитанный (в соответствии с установленным стандартом) клиренс креатинина является приемлемым >= 60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения.

• Отрицательный тест мочи или сыворотки крови на беременность = < 72 часов до первой процедуры, только для женщин детородного возраста

  • Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Дать информированное письменное согласие
• Готовы вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения

• Готовы предоставить ткань из недавно полученной центральной или эксцизионной биопсии опухолевого поражения при соответствующих кожных поражениях с низким риском

  • ПРИМЕЧАНИЕ: если считается, что биопсия ткани связана с повышенным риском для пациента, биопсию проводить не следует, и она не является обязательной.
  • ПРИМЕЧАНИЕ: вновь полученный образец определяется как образец, полученный за 42 дня до регистрации, при котором не проводилась противораковая терапия после получения образца и регистрации.

Критерий исключения:

• Любое из следующего:

  • Беременные женщины
  • Кормящие женщины

  • Мужчины или женщины детородного возраста, которые не желают использовать адекватную контрацепцию

    • ПРИМЕЧАНИЕ: субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата; субъекты с детородным потенциалом - это те, кто не был хирургически стерилизован или у которых не было менструаций в течение > 1 года; субъекты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии; воздержание от гетеросексуальной активности также является приемлемым методом контрацепции для мужчин.
• Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование или существенно помешать надлежащей оценке безопасности и токсичности назначенных схем
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Получение любого другого исследуемого агента, который будет рассматриваться как средство для лечения первичного новообразования или использование исследуемого устройства = < 4 недель с момента регистрации
• Инфаркт миокарда в анамнезе < 6 месяцев или застойная сердечная недостаточность, требующая постоянной поддерживающей терапии при угрожающих жизни желудочковых аритмиях
• Известный анамнез активного туберкулеза (Bacillus tuberculosis)
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Предыдущее противораковое моноклональное антитело (mAb) = < 4 недель до регистрации или кто не выздоровел (т. е. = < степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до регистрации.

• Предшествующая химиотерапия, таргетная низкомолекулярная терапия или лучевая терапия = < 2 недель до регистрации или те, кто не выздоровел (т. е. = < степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных ранее введенным агентом.

  • Примечание: субъекты с нейропатией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.
  • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Известное вторичное злокачественное новообразование, которое прогрессировало в течение последних 3 лет или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Известные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит
• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов); заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• История (неинфекционного) пневмонита, который потребовал стероидов или текущего пневмонита
• Активная инфекция, требующая системной терапии
• История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя
• Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом.
• Известный активный гепатит В (например, поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] реактивен) или гепатит С (например, вирус гепатита С [HCV] обнаруживает рибонуклеиновую кислоту [РНК] [качественный])

• Получили живую вакцину =< 30 дней до регистрации

  • Примечание: вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, являются инактивированными вакцинами против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются