Avaliação da segurança do foralumab, um anticorpo anti-CD3 oral, em pacientes com NASH e DM2

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos
• Fornecimento de consentimento informado por escrito
• Diagnóstico de DM2
• HbA1c < 9,0 durante o tratamento padrão
• Confirmação histórica baseada em histologia de NASH dentro de 12 meses antes da triagem OU

Diagnóstico de DHGNA com base em todos os itens a seguir:

• Apresentação de pelo menos um outro parâmetro da síndrome metabólica da seguinte lista de três:

  (i) hipertensão [≥130/85 mmHg ou tomando regularmente um anti-hipertensivo], (ii) dislipidemia com triglicerídeos séricos elevados [≥150 mg/dL ou tomando regularmente medicamentos para diminuir os níveis elevados de triglicerídeos] ou HDL sérico baixo [<50 mg/ dL para mulheres e <40 mg/dL para homens], (iii) obesidade (IMC > 30 kg/m2) ou obesidade central [medida da cintura ≥ 89 cm para mulheres e ≥ 102 cm para homens])

• ALT > 40 UI
• Fração de gordura >10% em ressonância magnética realizada durante a triagem ou até 3 meses antes da triagem.
• Concordar com o uso de medidas contraceptivas eficazes, conforme definido no protocolo, se homem ou mulher com potencial para engravidar.

Critério de exclusão:

• Indivíduo com cirrose por biópsia (pontuação de estágio de fibrose >= 4) ou Fibroscan® >14 kPa dentro de 12 meses após a triagem.
• Presença de doença vascular hepática
• Qualquer história ou evidência de doença hepática descompensada, como sangramento varicoso recorrente, ascite refratária ou encefalopatia hepática
• História conhecida de doença hepática alcoólica crônica, infecção crônica por hepatite B ou C, lesão hepática induzida por drogas (DILI), hemocromatose, doença de Wilson, deficiência de 1-antitripsina, cirrose biliar primária ou colangite esclerosante secundária, hepatite autoimune
• Anticorpo positivo para HIV conhecido
• Histórico de transplante de fígado
• IMC <25kg/m2
• Uso de álcool clinicamente significativo
• Pontuação ≥ 2 no questionário CAGE, OU
• Qualquer indivíduo com consumo significativo atual de álcool ou histórico de consumo significativo de álcool por um período de mais de 3 meses consecutivos a qualquer momento dentro de 1 ano antes da triagem, conforme determinado pelo histórico médico (revisão do prontuário médico e/ou entrevista). O consumo significativo de álcool é definido como: mulheres: >20 g/dia; homens: >30 g/dia, com uma bebida padrão nos EUA com média de 14 g de álcool.
• diabetes tipo 1
• Cirurgia bariátrica nos últimos 5 anos
• Perda ou ganho de peso ≥5 kg nos últimos 6 meses ou alteração >10% no peso corporal nos últimos 12 meses
• Acesso vascular inadequado ao exame físico
• Lactantes/amamentando/grávidas na triagem
• Em uma dieta elementar ou nutrição parenteral
• Condições simultâneas
• Doença inflamatória intestinal
• Angina instável, infarto do miocárdio, eventos isquêmicos transitórios ou acidente vascular cerebral dentro de 24 semanas após a triagem
• Doença infecciosa em curso, excluindo infecção recorrente do trato urinário tratada com profilaxia antibiótica de longo prazo
• Qualquer tipo de doença imunomediada e/ou maligna
• Qualquer outra condição concomitante que, na opinião do investigador, possa ter um impacto adverso no sujeito participante ou na interpretação dos dados do estudo
• Medicamentos concomitantes, incluindo:
• Amiodarona tomada dentro de 30 dias do Dia 1 (contra-indicação MBT)
• Beta-bloqueadores: devem estar em dose estável por pelo menos 30 dias antes do Dia 1 (contra-indicação MBT)
• Estatinas: devem estar em dose estável por pelo menos 30 dias antes do Dia 1 (contra-indicação MBT)

• Os seguintes medicamentos tomados todos os dias por mais de 1 semana nos últimos três meses: S-adenosil metionina (SAM-e), betaína, cardo mariano e suplementos probióticos (exceto iogurte), com exceção da vitamina E ou gemfibrozil, que são permitido

  ** Se forem usados ​​>= 400 UI de vitamina E de forma regular ou gemfibrozil, em qualquer dose, a dose deve ser estável por mais de 3 meses;

• agentes imunomoduladores incluindo Nas últimas 4 semanas

  • antibióticos orais ou parenterais
  • tratamento diário com antiinflamatórios não esteróides (por exemplo, aspirina (>100 mg/dia), ibuprofeno, naproxeno, imeloxicam, celecoxibe)

Nos últimos 3 meses

• esteroides sistêmicos
• tratamento diário com anti-inflamatórios não esteróides (por exemplo, aspirina (>100mg/dia), ibuprofeno, naproxeno, meloxicam, celecoxib) durante 4 ou mais semanas nos últimos 3 meses
• dose variável de agentes antilipidêmicos (inibidores da HMG Co-A redutase - "estatinas"). Indivíduos em dose estável de estatinas são elegíveis se faltarem não mais do que uma semana de dosagem nos últimos 3 meses

Nos últimos 12 meses

o azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, ciclosporina, terapias anti-TNF alfa (infliximab, adalimumab, etanercept) ou terapias anti-integrina

• Qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais:
• Contagem de neutrófilos ≤1,0 x 109/L
• Plaquetas <100 x 109/L
• Hemoglobina <10g/dL
• Albumina <3,5g
• Razão Normalizada Internacional (INR) >1,5
• Bilirrubina total > 1,5 x limite superior do intervalo de referência (a menos que a síndrome de Gilbert ou fonte extra-hepática seja indicada pelo aumento da fração indireta de bilirrubina)
• Depuração de creatinina ≤60mL/minuto, calculada por Cockroft Gault, ou creatinina >1,5x limite superior do intervalo de referência
• Uso regular de maconha ou produtos relacionados à maconha, ou uso de cocaína ou drogas ilícitas, conforme determinado pelo histórico médico (revisão de prontuário médico e/ou entrevista).
• Indivíduos com sintomas de doença mental significativa, incapacidade de cooperar ou se comunicar com o investigador, que provavelmente não cumprirão os requisitos do estudo ou que não puderem fornecer consentimento informado.
• Hipersensibilidade à metacetina e/ou seus metabólitos (ou seja, paracetamol, acetaminofeno)