Foralumab（一种口服抗 CD3 抗体）在 NASH 和 T2DM 患者中的安全性评估
一项随机、安慰剂对照、双盲、IIa 期评估口服抗 CD3 抗体 Foralumab 在非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 和 2 型糖尿病 (T2DM) 患者中的安全性
这是一项随机、安慰剂对照、四臂、双盲研究。 受试者将被随机分配 (1:1:1:1)，连续 30 天接受每日口服安慰剂溶液或每日口服剂量为 0.5 mg、2.5 mg 或 5.0 mg Foralumab 溶液。 受试者将在受试者日记中记录不良事件和研究药物的每日给药。 这将作为合规性的衡量标准以及安全性和耐受性的记录。 受试者将在治疗完成后随访 30 天。
在研究的第 14 天、第 30 天和第 60 天进行的研究访问将监测代谢参数（体重指数 [BMI] 和腰围）、血脂谱、免疫学标志物（c-反应蛋白 [CRP] 和一系列细胞因子） 、肝酶和功能（13C-美西汀呼气试验 [MBT]）和肝脂肪变性/纤维化，将与基线水平（第 1 天）进行比较。
治疗方案的安全性和耐受性将通过在整个研究过程中监测生命体征、实验室值、不良事件和身体检查结果来确定。 此外，其疗效将建立在与基线相比第 30 天血清丙氨酸转氨酶 (ALT) 水平降低、血红蛋白 A1c (HbA1c) 降低或稳态模型评估 (HOMA) 或胰岛素抵抗 HOMA (HOMA-IR) 评分改善后（第 1 天）。 此外，为了评估测试的 Foralumab 溶液方案在改善总体受试者状态方面的功效，将在第 30 天和第 60 天评估一组探索性代谢、免疫学和肝脏标志物。
研究概览
详细说明
一项随机、安慰剂对照、双盲、IIa 期研究，用于评估 Foralumab（一种口服抗 CD3 抗体）在非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 和 2 型糖尿病 (T2DM) 患者中的安全性。
这是一项随机、安慰剂对照、四臂、双盲研究。 受试者将被随机分配 (1:1:1:1)，连续 30 天接受每日口服安慰剂溶液或每日口服剂量为 0.5 mg、2.5 mg 或 5.0 mg Foralumab 溶液。 受试者将在受试者日记中记录不良事件和研究药物的每日给药。 这将作为合规性的衡量标准以及安全性和耐受性的记录。 受试者将在治疗完成后随访 30 天。
在研究的第 14 天、第 30 天和第 60 天进行的研究访问将监测代谢参数（体重指数 [BMI] 和腰围）、血脂谱、免疫学标志物（c-反应蛋白 [CRP] 和一系列细胞因子） 、肝酶和功能（13C-美西汀呼气试验 [MBT]）和肝脂肪变性/纤维化，将与基线水平（第 1 天）进行比较。
治疗方案的安全性和耐受性将通过在整个研究过程中监测生命体征、实验室值、不良事件和身体检查结果来确定。 此外，其疗效将建立在与基线相比第 30 天血清丙氨酸转氨酶 (ALT) 水平降低、血红蛋白 A1c (HbA1c) 降低或稳态模型评估 (HOMA) 或胰岛素抵抗 HOMA (HOMA-IR) 评分改善后（第 1 天）。 此外，为了评估测试的 Foralumab 溶液方案在改善总体受试者状态方面的功效，将在第 30 天和第 60 天评估一组探索性代谢、免疫学和肝脏标志物。
主要：评估受试 Foralumab 溶液方案在同时患有 T2DM 和 NASH/NAFLD 受试者中的安全性和耐受性 次要：评估受试 Foralumab 溶液方案在改善血清 ALT 水平、HbA1c、HOMA 或 HOMA-IR 评分同时患有 T2DM 和 NASH/NAFLD 的受试者。
探索性：评估测试的 Foralumab 溶液方案在改善总体受试者状态方面的功效，如通过一系列代谢、免疫学和肝脏标志物所测量的。
48 名患有 T2DM 且符合 NASH 或 NAFLD 2a 入选标准的成年受试者（≥18 岁） 最多 25 名 Foralumab (TZLS-0401) 是一种针对 CD3-epsilon（或一种称为 T 细胞或 T 淋巴细胞的白细胞表面。 抗体的 Fc 区发生突变，以减少与抗 CD3 肠胃外给药相关的细胞因子释放综合征。 当口服给药时，Foralumab 不被吸收，并在肠道免疫系统水平诱导信号，以全身促进调节性 T 细胞。
每天一次口服剂量的 Foralumab 溶液（0.5、2.5 或 5.0 mg）或安慰剂溶液将在早上空腹服用连续 30 天。
A 组将接受安慰剂溶液 30 天（n=12） B 组将每天接受 0.5 mg Foralumab 溶液，持续 30 天（n=12） C 组将每天接受 2.5 mg Foralumab 溶液，持续 30 天（n=12） D 组每天将接受 5.0 mg Foralumab 溶液，持续 30 天 (n=12)
每天将同时服用一片 20 mg 奥美拉唑药丸。
研究类型
阶段
- 阶段2
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 年龄 ≥ 18 岁
- 提供书面知情同意书
- T2DM 的诊断
- HbA1c < 9.0，同时接受标准治疗
- 筛选前 12 个月内基于历史组织学的 NASH 确认或
NAFLD 的诊断基于以下所有内容：
从以下三个列表中呈现代谢综合征的至少一个其他参数：
(i) 高血压 [≥130/85 mmHg 或定期服用降压药]，(ii) 血脂异常伴高血清甘油三酯 [≥150 mg/dL 或定期服用降低高甘油三酯水平的药物] 或低血清 HDL [<50 mg/dL dL，女性 <40 mg/dL]，(iii) 肥胖（BMI > 30 kg/m2）或向心性肥胖 [女性腰围 ≥ 89 cm，男性 ≥ 102 cm]）
- 丙氨酸转氨酶 > 40 国际单位
- 在筛选期间或筛选前长达 3 个月进行的 MRI 中脂肪分数 >10%。
- 如果男性或女性有生育潜力，同意使用协议中定义的有效避孕措施。
排除标准：
- 在筛选的 12 个月内，每次活检（纤维化分期评分 >= 4）或 Fibroscan® >14 kPa 的受试者患有肝硬化。
- 存在血管性肝病
- 任何失代偿性肝病的病史或证据，例如复发性静脉曲张出血、顽固性腹水或肝性脑病
- 慢性酒精性肝病、慢性乙型或丙型肝炎感染、药物性肝损伤 (DILI)、血色素沉着症、威尔逊氏病、1-抗胰蛋白酶缺乏症、原发性胆汁性肝硬化或继发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎的已知病史
- 已知 HIV 抗体阳性
- 肝移植史
- 体重指数<25kg/m2
- 有临床意义的酒精使用
- CAGE 问卷得分≥2，或
- 根据病史（病历审查和/或访谈）确定，在筛选前 1 年内的任何时间，当前大量饮酒或有连续 3 个月以上大量饮酒史的任何受试者。 大量饮酒定义为：女性：>20 克/天；男性：>30 克/天，在美国标准饮料平均含 14 克酒精。
- 1型糖尿病
- 过去 5 年内做过减肥手术
- 过去 6 个月体重减轻或增加 ≥ 5 公斤或过去 12 个月体重变化 >10%
- 体格检查血管通路不足
- 哺乳期/母乳喂养/筛查时怀孕
- 基本饮食或肠外营养
- 并发条件
- 炎症性肠病
- 筛选后 24 周内发生不稳定型心绞痛、心肌梗塞、短暂性脑缺血事件或中风
- 持续性传染病，不包括长期预防性抗生素治疗的复发性尿路感染
- 任何类型的免疫介导和/或恶性疾病
- 研究者认为可能对参与受试者或研究数据的解释产生不利影响的任何其他并发情况
- 并发药物包括：
- 第 1 天后 30 天内服用胺碘酮（MBT 禁忌症）
- β-受体阻滞剂：必须在第 1 天前至少 30 天保持稳定剂量（MBT 禁忌症）
- 他汀类药物：必须在第 1 天前至少 30 天服用稳定剂量（MBT 禁忌症）
在过去三个月内每天服用以下药物超过 1 周：S-腺苷甲硫氨酸 (SAM-e)、甜菜碱、水飞蓟和益生菌补充剂（酸奶除外），维生素 E 或吉非贝齐除外，它们是允许
** 如果定期服用 >= 400 IU 维生素 E 或使用任何剂量的吉非罗齐，剂量必须稳定超过 3 个月；
免疫调节剂，包括 在过去 4 周内
- 口服或肠胃外抗生素
- 每天用非甾体抗炎药治疗（例如，阿司匹林（>100 毫克/天）、布洛芬、萘普生、伊美洛昔康、塞来昔布）
最近3个月
- 全身类固醇
- 在过去 3 个月的 4 周或更长时间内每天使用非甾体抗炎药（例如阿司匹林（>100 毫克/天）、布洛芬、萘普生、美洛昔康、塞来昔布）进行治疗
- 可变剂量的抗血脂药（HMG Co-A 还原酶抑制剂 - “他汀类药物”）。 如果在过去 3 个月内错过给药不超过一周，则接受稳定剂量他汀类药物的受试者符合条件
在过去的 12 个月内
o 硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、环孢菌素、抗 TNF α 疗法（英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普）或抗整合素疗法
- 任何以下实验室异常：
- 中性粒细胞计数≤1.0×109/L
- 血小板 <100 x 109/L
- 血红蛋白 <10g/dL
- 白蛋白 <3.5g
- 国际标准化比值 (INR) >1.5
- 总胆红素 >1.5 x 参考范围上限（除非吉尔伯特综合征或肝外来源，如间接胆红素分数增加所示）
- 肌酐清除率≤60mL/分钟，由 Cockroft Gault 计算，或肌酐 >1.5 倍参考范围上限
- 根据病史（病历审查和/或访谈）确定经常吸食大麻或大麻相关产品，或吸食可卡因或街头毒品。
- 具有严重精神疾病症状、无法与研究者合作或沟通、不太可能遵守研究要求或无法提供知情同意的受试者。
- 对美沙西汀和/或其代谢物（即扑热息痛、对乙酰氨基酚）过敏
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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安慰剂比较：A组
A组将连续30天接受安慰剂溶液
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安慰剂口服液
奥美拉唑是一种质子泵抑制剂，用于中和胃酸碱度
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实验性的：B组
B 组将连续 30 天每天接受 0.5 mg Foralumab 溶液
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奥美拉唑是一种质子泵抑制剂，用于中和胃酸碱度
抗CD3单克隆抗体
其他名称：
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实验性的：C组
B 组将连续 30 天每天接受 2.5 mg Foralumab 溶液
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奥美拉唑是一种质子泵抑制剂，用于中和胃酸碱度
抗CD3单克隆抗体
其他名称：
|
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实验性的：D组
B 组将连续 30 天每天接受 5.0 mg Foralumab 溶液
|
奥美拉唑是一种质子泵抑制剂，用于中和胃酸碱度
抗CD3单克隆抗体
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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所有不良事件的严重程度和持续时间
大体时间：最后一次给药后 30 天
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所有不良事件 (AE) 的发生率、严重程度和持续时间，以及最后一次给药后 30 天内的异常实验室和身体检查结果
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最后一次给药后 30 天
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实验室检查结果异常
大体时间：最后一次给药后 30 天
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所有不良事件 (AE) 的发生率、严重程度和持续时间，以及最后一次给药后 30 天内的异常实验室和身体检查结果
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最后一次给药后 30 天
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|
身体检查异常
大体时间：最后一次给药后 30 天
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所有不良事件 (AE) 的发生率、严重程度和持续时间，以及最后一次给药后 30 天内的异常实验室和身体检查结果
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最后一次给药后 30 天
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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改变 ALT 水平
大体时间：第 30 天与第 1 天血清 ALT 水平
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第 30 天与第 1 天血清 ALT 水平
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第 30 天与第 1 天血清 ALT 水平
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|
HbA1c 水平的变化
大体时间：第 30 天与第 1 天
|
HbA1c 水平
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第 30 天与第 1 天
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|
HOMA/HOMA-IR 分数的变化
大体时间：第 30 天与第 1 天
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第 30 天与第 1 天的 HOMA/HOMA-IR 分数变化。
将测量胰岛素和空腹血糖以计算 HOMA/HOMA-IR
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第 30 天与第 1 天
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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体重指数 (BMI)
大体时间：第 1 天与第 30 天和第 60 天
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测量 BMI (kg/m^2) 血清脂质谱：总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白 (LDL) 和高密度脂蛋白 (HDL) 部分。
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第 1 天与第 30 天和第 60 天
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|
免疫学标志物的变化
大体时间：第 1 天与第 30 天和第 60 天
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C反应蛋白（CRP） b．
T 细胞相关细胞因子水平（IL2、4、5、6、8、10、12、13、IFN、TNF、TGF c. 调节性 T 细胞 (Tregs) 水平（细胞阳性：CD4、CD25、CD8、CD56、 CD3、CD62、CD127、NKT、FoxP3、LAP）
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第 1 天与第 30 天和第 60 天
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细胞因子水平
大体时间：第 1 天与第 30 天和第 60 天
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细胞因子水平的测量 细胞角蛋白 (CK)-18 片段、C 肽、胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)、脂联素 c 的平均血清浓度。 13C-美西汀呼气试验 (MBT) 肝脏脂肪变性和纤维化
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第 1 天与第 30 天和第 60 天
|
|
腰围
大体时间：第 1 天与第 30 天和第 60 天
|
腰围测量值（cm）
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第 1 天与第 30 天和第 60 天
|
|
血脂谱
大体时间：第 1 天与第 30 天和第 60 天
|
将测量血清脂质浓度
|
第 1 天与第 30 天和第 60 天
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|
调节性T细胞
大体时间：第 1 天与第 30 天和第 60 天
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调节性 T 细胞的测量
|
第 1 天与第 30 天和第 60 天
|
|
肝酶
大体时间：第 1 天与第 30 天和第 60 天
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肝酶的测量
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第 1 天与第 30 天和第 60 天
|
|
细胞角蛋白 (CK)-18 片段的平均血清浓度
大体时间：第 1 天与第 30 天和第 60 天
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(CK)-18 碎片浓度的测量
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第 1 天与第 30 天和第 60 天
|
|
C 肽的平均血清浓度
大体时间：第 1 天与第 30 天和第 60 天
|
C肽浓度的测量
|
第 1 天与第 30 天和第 60 天
|
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胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 的平均血清浓度
大体时间：第 1 天与第 30 天和第 60 天
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胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 浓度的测量
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第 1 天与第 30 天和第 60 天
|
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平均血清脂联素浓度
大体时间：第 1 天与第 30 天和第 60 天
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脂联素浓度的测量
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第 1 天与第 30 天和第 60 天
|
合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (预期的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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