Evaluación de la seguridad de foralumab, un anticuerpo oral anti-CD3, en pacientes con EHNA y DM2

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años
• Provisión de consentimiento informado por escrito
• Diagnóstico de DM2
• HbA1c < 9,0 durante el tratamiento estándar
• Confirmación histórica basada en histología de NASH dentro de los 12 meses anteriores a la selección O

Diagnóstico de NAFLD basado en todo lo siguiente:

• Presentación de al menos otro parámetro del síndrome metabólico de la siguiente lista de tres:

  (i) hipertensión [≥130/85 mmHg o tomando regularmente un antihipertensivo], (ii) dislipidemia con triglicéridos séricos elevados [≥150 mg/dL o tomando regularmente medicamentos para bajar los niveles altos de triglicéridos] o HDL sérico bajo [<50 mg/ dL para mujeres y <40 mg/dL para hombres], (iii) obesidad (IMC > 30 kg/m2) u obesidad central [medida de cintura ≥ 89 cm para mujeres y ≥ 102 cm para hombres])

• ALT > 40 UI
• Fracción grasa >10% en RM realizada durante la selección o hasta 3 meses antes de la misma.
• Estar de acuerdo con el uso de medidas anticonceptivas eficaces, tal como se define en el protocolo, si es hombre o mujer en edad fértil.

Criterio de exclusión:

• Sujeto con cirrosis por biopsia (puntaje de estadificación de fibrosis >= 4) o Fibroscan® >14 kPa dentro de los 12 meses posteriores a la selección.
• Presencia de enfermedad hepática vascular
• Cualquier historial o evidencia de enfermedad hepática descompensada, como sangrado recurrente de várices, ascitis refractaria o encefalopatía hepática
• Antecedentes conocidos de enfermedad hepática alcohólica crónica, infección crónica por hepatitis B o C, lesión hepática inducida por fármacos (DILI), hemocromatosis, enfermedad de Wilson, deficiencia de 1-antitripsina, cirrosis biliar primaria o colangitis esclerosante secundaria, hepatitis autoinmune
• Anticuerpos contra el VIH positivos conocidos
• Historia del trasplante de hígado
• IMC <25 kg/m2
• Consumo de alcohol clínicamente significativo
• Puntuación de ≥ 2 en el cuestionario CAGE, O
• Cualquier sujeto con un consumo significativo actual de alcohol o un historial de consumo significativo de alcohol durante un período de más de 3 meses consecutivos en cualquier momento dentro de 1 año antes de la selección, según lo determinado por el historial médico (revisión del expediente médico y/o entrevista). El consumo significativo de alcohol se define como: mujeres: >20 g/día; hombres: >30 g/día, con una bebida estándar en los EE. UU. con un promedio de 14 g de alcohol.
• Diabetes tipo 1
• Cirugía bariátrica en los últimos 5 años
• Pérdida o aumento de peso de ≥5 kg en los últimos 6 meses o >10 % de cambio en el peso corporal en los últimos 12 meses
• Acceso vascular inadecuado en el examen físico
• Lactancia/amamantamiento/embarazada en la selección
• Con dieta elemental o nutrición parenteral
• Condiciones concurrentes
• Enfermedad inflamatoria intestinal
• Angina inestable, infarto de miocardio, eventos isquémicos transitorios o accidente cerebrovascular dentro de las 24 semanas posteriores a la selección
• Enfermedad infecciosa en curso, excluida la infección urinaria recurrente tratada con profilaxis antibiótica a largo plazo
• Cualquier tipo de enfermedad inmunomediada y/o maligna
• Cualquier otra condición concurrente que, en opinión del investigador, podría tener un impacto adverso en el sujeto participante o en la interpretación de los datos del estudio.
• Medicamentos concurrentes que incluyen:
• Amiodarona tomada dentro de los 30 días del Día 1 (contraindicación MBT)
• Betabloqueantes: debe estar en una dosis estable durante al menos 30 días antes del Día 1 (contraindicación de MBT)
• Estatinas: debe estar en una dosis estable durante al menos 30 días antes del Día 1 (contraindicación de MBT)

• Los siguientes medicamentos tomados todos los días durante más de 1 semana durante los últimos tres meses: S-adenosil metionina (SAM-e), betaína, cardo mariano y suplementos probióticos (que no sean yogur) con la excepción de vitamina E o gemfibrozilo, que son permitido

  ** Si se utilizan >= 400 UI de vitamina E de forma regular o gemfibrozil, en cualquier dosis, la dosis debe ser estable durante más de 3 meses;

• agentes inmunomoduladores incluidos En las últimas 4 semanas

  • antibióticos orales o parenterales
  • tratamiento diario con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (p. ej., aspirina (>100 mg/día), ibuprofeno, naproxeno, imeloxicam, celecoxib)

En los últimos 3 meses

• esteroides sistémicos
• tratamiento diario con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (p. ej., aspirina (>100 mg/día), ibuprofeno, naproxeno, meloxicam, celecoxib) durante 4 o más semanas en los últimos 3 meses
• dosis variable de agentes antilipidémicos (inhibidores de la HMG Co-A reductasa - "estatinas"). Los sujetos que reciben una dosis estable de estatinas son elegibles si no omitieron más de una semana de dosis en los últimos 3 meses

En los últimos 12 meses

o azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, ciclosporina, terapias anti-TNF alfa (infliximab, adalimumab, etanercept) o terapias anti-integrina

• Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio:
• Recuento de neutrófilos ≤1,0 x 109/L
• Plaquetas <100 x 109/L
• Hemoglobina <10g/dL
• Albúmina <3,5 g
• Razón Internacional Normalizada (INR) >1.5
• Bilirrubina total >1,5 veces el límite superior del rango de referencia (a menos que se trate de síndrome de Gilbert o de origen extrahepático como lo indica el aumento de la fracción de bilirrubina indirecta)
• Aclaramiento de creatinina ≤60 ml/minuto, calculado por Cockroft Gault, o creatinina >1,5 veces el límite superior del rango de referencia
• Uso regular de marihuana o productos relacionados con la marihuana, o uso de cocaína o drogas callejeras, según lo determinado por el historial médico (revisión del expediente médico y/o entrevista).
• Sujetos con síntomas de enfermedad mental significativa, incapacidad para cooperar o comunicarse con el investigador, que es poco probable que cumplan con los requisitos del estudio o que no pueden dar su consentimiento informado.
• Hipersensibilidad a la metacetina y/o sus metabolitos (es decir, paracetamol, acetaminofén)