Bewertung der Sicherheit von Foralumab, einem oralen Anti-CD3-Antikörper, bei Patienten mit NASH und T2DM

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre
• Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung
• Diagnose von T2DM
• HbA1c < 9,0 während der Standardbehandlung
• Historische histologiebasierte Bestätigung von NASH innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening ODER

Diagnose von NAFLD basierend auf allen folgenden:

• Darstellung mindestens eines weiteren Parameters des metabolischen Syndroms aus der folgenden Dreierliste:

  (i) Hypertonie [≥130/85 mmHg oder regelmäßige Einnahme eines Antihypertonikums], (ii) Dyslipidämie mit hohen Serumtriglyceriden [≥150 mg/dl oder regelmäßige Einnahme von Arzneimitteln zur Senkung hoher Triglyceridspiegel] oder niedrigem Serum-HDL [<50 mg/ dL für Frauen und <40 mg/dL für Männer], (iii) Fettleibigkeit (BMI > 30 kg/m2) oder zentrale Fettleibigkeit [Taillenumfang ≥ 89 cm für Frauen und ≥ 102 cm für Männer])

• ALT > 40 IE
• Fettanteil > 10 % im MRT, das während des Screenings oder bis zu 3 Monate vor dem Screening durchgeführt wurde.
• Stimmen Sie der Anwendung wirksamer Verhütungsmaßnahmen gemäß Definition im Protokoll zu, wenn Sie männlich oder weiblich im gebärfähigen Alter sind.

Ausschlusskriterien:

• Proband mit Zirrhose pro Biopsie (Fibrose-Staging-Score >= 4) oder Fibroscan® >14 kPa innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening.
• Vorhandensein einer vaskulären Lebererkrankung
• Jegliche Anamnese oder Hinweise auf eine dekompensierte Lebererkrankung wie rezidivierende Varizenblutung, refraktärer Aszites oder hepatische Enzephalopathie
• Bekannte Vorgeschichte von chronischer alkoholischer Lebererkrankung, chronischer Hepatitis-B- oder -C-Infektion, arzneimittelinduzierter Leberschädigung (DILI), Hämochromatose, Morbus Wilson, 1-Antitrypsin-Mangel, primärer biliärer Zirrhose oder sekundär sklerosierender Cholangitis, Autoimmunhepatitis
• Bekanntermaßen HIV-Antikörper-positiv
• Geschichte der Lebertransplantation
• BMI < 25 kg/m2
• Klinisch signifikanter Alkoholkonsum
• Ergebnis von ≥ 2 auf dem CAGE-Fragebogen ODER
• Jeder Proband mit aktuellem signifikantem Alkoholkonsum oder einer Vorgeschichte von signifikantem Alkoholkonsum für einen Zeitraum von mehr als 3 aufeinanderfolgenden Monaten zu einem beliebigen Zeitpunkt innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening, wie anhand der Krankengeschichte festgestellt (Überprüfung der Krankenakte und / oder Interview). Signifikanter Alkoholkonsum ist definiert als: Frauen: >20 g/Tag; Männer: >30 g/Tag, wobei ein Standardgetränk in den USA durchschnittlich 14 g Alkohol enthält.
• Diabetes Typ 1
• Adipositaschirurgie innerhalb der letzten 5 Jahre
• Gewichtsverlust oder -zunahme von ≥ 5 kg in den letzten 6 Monaten oder > 10 % Veränderung des Körpergewichts in den letzten 12 Monaten
• Unzureichender Gefäßzugang bei der körperlichen Untersuchung
• Stillend/stillend/schwanger beim Screening
• Bei elementarer Ernährung oder parenteraler Ernährung
• Gleichzeitige Bedingungen
• Entzündliche Darmerkrankung
• Instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, vorübergehende ischämische Ereignisse oder Schlaganfall innerhalb von 24 Wochen nach dem Screening
• Anhaltende Infektionskrankheit, ausgenommen rezidivierende Harnwegsinfektionen, die mit einer Langzeit-Antibiotika-Prophylaxe behandelt werden
• Jede Art von immunvermittelter und/oder bösartiger Erkrankung
• Jede andere gleichzeitige Erkrankung, die sich nach Ansicht des Prüfarztes nachteilig auf die teilnehmende Person oder auf die Interpretation der Studiendaten auswirken könnte
• Gleichzeitige Medikation einschließlich:
• Einnahme von Amiodaron innerhalb von 30 Tagen nach Tag 1 (MBT-Kontraindikation)
• Betablocker: müssen mindestens 30 Tage vor Tag 1 auf einer stabilen Dosis sein (MBT-Kontraindikation)
• Statine: müssen mindestens 30 Tage vor Tag 1 auf einer stabilen Dosis sein (MBT-Kontraindikation)

• Die folgenden Medikamente, die in den letzten drei Monaten für mehr als 1 Woche täglich eingenommen wurden: S-Adenosylmethionin (SAM-e), Betain, Mariendistel und probiotische Nahrungsergänzungsmittel (außer Joghurt) mit Ausnahme von Vitamin E oder Gemfibrozil, die sind erlaubt

  ** Wenn regelmäßig >= 400 IE Vitamin E oder Gemfibrozil in beliebiger Dosierung angewendet werden, muss die Dosis länger als 3 Monate stabil sein;

• Immunmodulatoren einschließlich In den letzten 4 Wochen

  • orale oder parenterale Antibiotika
  • tägliche Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika (z. B. Aspirin (> 100 mg/Tag), Ibuprofen, Naproxen, Imeloxicam, Celecoxib)

In den letzten 3 Monaten

• systemische Steroide
• tägliche Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika (z. B. Aspirin (> 100 mg/Tag), Ibuprofen, Naproxen, Meloxicam, Celecoxib) über 4 oder mehr Wochen in den letzten 3 Monaten
• variable Dosis von Antilipidämika (HMG-Co-A-Reduktase-Hemmer – „Statine“). Patienten mit einer stabilen Dosis von Statinen sind geeignet, wenn sie in den letzten 3 Monaten nicht mehr als eine Woche der Einnahme verpasst haben

In den letzten 12 Monaten

o Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Methotrexat, Cyclosporin, Anti-TNF-alpha-Therapien (Infliximab, Adalimumab, Etanercept) oder Anti-Integrin-Therapien

• Jede der folgenden Laboranomalien:
• Neutrophilenzahl ≤1,0 x 109/l
• Thrombozyten <100 x 109/l
• Hämoglobin <10 g/dl
• Albumin < 3,5 g
• International normalisierte Ratio (INR) >1,5
• Gesamtbilirubin > 1,5 x Obergrenze des Referenzbereichs (außer Gilbert-Syndrom oder extrahepatische Quelle, gekennzeichnet durch erhöhten indirekten Bilirubinanteil)
• Entweder Kreatinin-Clearance ≤60 ml/Minute, berechnet nach Cockroft Gault, oder Kreatinin >1,5x Obergrenze des Referenzbereichs
• Regelmäßiger Konsum von Marihuana oder Marihuana-verwandten Produkten oder Konsum von Kokain oder Straßendrogen, wie durch die Krankengeschichte festgestellt (Krankenaktenüberprüfung und/oder Interview).
• Probanden mit Symptomen einer signifikanten psychischen Erkrankung, die nicht in der Lage sind, mit dem Prüfarzt zu kooperieren oder zu kommunizieren, die die Studienanforderungen wahrscheinlich nicht erfüllen oder die keine Einverständniserklärung abgeben können.
• Überempfindlichkeit gegen Methacetin und/oder seine Metaboliten (z. B. Paracetamol, Paracetamol)