Ocena bezpieczeństwa foralumabu, doustnego przeciwciała anty-CD3, u pacjentów z NASH i T2DM

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat
• Dostarczenie pisemnej świadomej zgody
• Diagnoza T2DM
• HbA1c < 9,0 przy standardowym leczeniu
• Historyczne potwierdzenie NASH na podstawie histologii w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym LUB

Rozpoznanie NAFLD na podstawie wszystkich poniższych kryteriów:

• Przedstawienie co najmniej jednego innego parametru zespołu metabolicznego z poniższej listy trzech:

  (i) nadciśnienie tętnicze [≥130/85 mmHg lub regularne przyjmowanie leku przeciwnadciśnieniowego], (ii) dyslipidemia z wysokim stężeniem triglicerydów w surowicy [≥150 mg/dl lub regularne przyjmowanie leków obniżających wysokie stężenie triglicerydów] lub małym stężeniem HDL w surowicy [<50 mg/dl dL dla kobiet i <40 mg/dL dla mężczyzn], (iii) otyłość (BMI > 30 kg/m2) lub otyłość centralna [obwód talii ≥ 89 cm dla kobiet i ≥ 102 cm dla mężczyzn])

• ALAT > 40 j.m
• Frakcja tłuszczowa >10% w MRI wykonanym w trakcie skriningu lub do 3 miesięcy przed skriningiem.
• Zgodzić się na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych, jak określono w protokole, jeśli jest to mężczyzna lub kobieta w wieku rozrodczym.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent z marskością wątroby na biopsję (ocena stopnia zaawansowania zwłóknienia >= 4) lub Fibroscan® >14 kPa w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego.
• Obecność naczyniowej choroby wątroby
• Jakakolwiek historia lub dowody niewyrównanej choroby wątroby, takie jak nawracające krwawienia z żylaków, oporne na leczenie wodobrzusze lub encefalopatia wątrobowa
• Znana historia przewlekłej alkoholowej choroby wątroby, przewlekłego zapalenia wątroby typu B lub C, polekowego uszkodzenia wątroby (DILI), hemochromatozy, choroby Wilsona, niedoboru 1-antytrypsyny, pierwotnej marskości żółciowej wątroby lub wtórnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych, autoimmunologicznego zapalenia wątroby
• Znane przeciwciała przeciwko HIV
• Historia transplantacji wątroby
• BMI <25kg/m2
• Klinicznie istotne spożywanie alkoholu
• Wynik ≥ 2 w kwestionariuszu CAGE, LUB
• Każda osoba, która obecnie spożywa znaczne ilości alkoholu lub w przeszłości spożywała znaczne ilości alkoholu przez okres dłuższy niż 3 kolejne miesiące w dowolnym czasie w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym, zgodnie z historią medyczną (przegląd karty medycznej i/lub wywiad). Znaczące spożycie alkoholu definiuje się jako: kobiety: >20 g/dzień; mężczyźni: >30 g dziennie, przy standardowym drinku w USA średnio 14 g alkoholu.
• Cukrzyca typu 1
• Chirurgia bariatryczna w ciągu ostatnich 5 lat
• Utrata lub przyrost masy ciała o ≥5 kg w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub zmiana masy ciała o >10% w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Niewystarczający dostęp naczyniowy w badaniu przedmiotowym
• Karmienie piersią/karmienie piersią/ciąża podczas badania przesiewowego
• Na diecie elementarnej lub żywieniu pozajelitowym
• Równoległe warunki
• Zapalna choroba jelit
• Niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, przemijające zdarzenia niedokrwienne lub udar w ciągu 24 tygodni od badania przesiewowego
• Przewlekła choroba zakaźna, z wyłączeniem nawracających infekcji dróg moczowych, leczona długotrwałą profilaktyką antybiotykową
• Dowolny rodzaj choroby o podłożu immunologicznym i/lub nowotworowej
• Wszelkie inne współistniejące warunki, które w opinii badacza mogłyby mieć niekorzystny wpływ na uczestnika lub na interpretację danych z badania
• Jednoczesne leki, w tym:
• Amiodaron przyjęty w ciągu 30 dni od dnia 1. (przeciwwskazanie do MBT)
• Beta-blokery: muszą być w stabilnej dawce przez co najmniej 30 dni przed 1. dniem (przeciwwskazanie do MBT)
• Statyny: muszą być w stabilnej dawce przez co najmniej 30 dni przed dniem 1 (przeciwwskazanie do MBT)

• Następujące leki przyjmowane codziennie przez ponad 1 tydzień w ciągu ostatnich trzech miesięcy: S-adenozylometionina (SAM-e), betaina, ostropest plamisty oraz suplementy probiotyczne (inne niż jogurt) z wyjątkiem witaminy E lub gemfibrozylu, które są dozwolony

  ** W przypadku regularnego stosowania >= 400 j.m. witaminy E lub gemfibrozylu w dowolnej dawce, dawka musi być stabilna przez ponad 3 miesiące;

• leki immunomodulujące, w tym w ciągu ostatnich 4 tygodni

  • antybiotyki doustne lub pozajelitowe
  • codzienne leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (np. aspiryna (>100 mg/dobę), ibuprofen, naproksen, imeloksykam, celekoksyb)

W ciągu ostatnich 3 miesięcy

• steroidy ogólnoustrojowe
• codzienne leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (np. aspiryna (>100 mg/dobę), ibuprofen, naproksen, meloksykam, celekoksyb) przez 4 lub więcej tygodni w ciągu ostatnich 3 miesięcy
• zmienna dawka leków antylipidemicznych (inhibitory reduktazy HMG Co-A – „statyny”). Pacjenci otrzymujący stałą dawkę statyn kwalifikują się, jeśli pominęli nie więcej niż jeden tydzień dawkowania w ciągu ostatnich 3 miesięcy

W ciągu ostatnich 12 miesięcy

o azatiopryna, 6-merkaptopuryna, metotreksat, cyklosporyna, terapie anty-TNF alfa (infliksymab, adalimumab, etanercept) lub terapie antyintegrynowe

• Każda z następujących nieprawidłowości laboratoryjnych:
• Liczba neutrofili ≤1,0 x 109/l
• Płytki krwi <100 x 109/l
• Hemoglobina <10 g/dl
• Albumina <3,5g
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) >1,5
• Bilirubina całkowita >1,5 x górna granica zakresu referencyjnego (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub źródła pozawątrobowego, na co wskazuje zwiększona frakcja bilirubiny pośredniej)
• Albo klirens kreatyniny ≤60 ml/minutę, obliczony metodą Cockroft Gault, albo kreatynina >1,5x górna granica zakresu referencyjnego
• Regularne używanie marihuany lub produktów pokrewnych lub używanie kokainy lub narkotyków ulicznych, zgodnie z historią medyczną (przegląd karty medycznej i/lub wywiad).
• Osoby z objawami poważnej choroby psychicznej, niezdolne do współpracy lub komunikowania się z badaczem, które prawdopodobnie nie spełnią wymagań badania lub które nie są w stanie wyrazić świadomej zgody.
• Nadwrażliwość na metacetynę i (lub) jej metabolity (np. paracetamol, paracetamol)