Valutazione della sicurezza di Foralumab, un anticorpo orale anti-CD3, in pazienti con NASH e T2DM

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni
• Fornitura di consenso informato scritto
• Diagnosi di T2DM
• HbA1c < 9,0 durante lo standard di cura
• Conferma storica basata sull'istologia della NASH entro 12 mesi prima dello screening OPPURE

Diagnosi di NAFLD basata su quanto segue:

• Presentazione di almeno un altro parametro della sindrome metabolica dal seguente elenco di tre:

  (i) ipertensione [≥130/85 mmHg o assunzione regolare di antipertensivi], (ii) dislipidemia con livelli elevati di trigliceridi sierici [≥150 mg/dL o assunzione regolare di farmaci per abbassare i livelli elevati di trigliceridi] o bassi livelli sierici di HDL [<50 mg/ dL per le donne e <40 mg/dL per gli uomini], (iii) obesità (BMI > 30 kg/m2) o obesità centrale [misura del girovita ≥ 89 cm per le donne e ≥ 102 cm per gli uomini])

• ALT > 40 UI
• Frazione grassa >10% nella risonanza magnetica eseguita durante lo screening o fino a 3 mesi prima dello screening.
• Accettare l'uso di misure contraccettive efficaci, come definito nel protocollo, se maschio o femmina in età fertile.

Criteri di esclusione:

• Soggetto con cirrosi per biopsia (punteggio di stadiazione della fibrosi >= 4) o Fibroscan® >14 kPa entro 12 mesi dallo screening.
• Presenza di malattia epatica vascolare
• Qualsiasi storia o evidenza di malattia epatica scompensata come sanguinamento varicoso ricorrente, ascite refrattaria o encefalopatia epatica
• Anamnesi nota di malattia epatica alcolica cronica, infezione da epatite cronica B o C, danno epatico indotto da farmaci (DILI), emocromatosi, malattia di Wilson, deficit di 1-antitripsina, cirrosi biliare primaria o colangite sclerosante secondaria, epatite autoimmune
• Positività accertata per gli anticorpi dell'HIV
• Storia del trapianto di fegato
• IMC <25 kg/m2
• Consumo di alcol clinicamente significativo
• Punteggio ≥ 2 nel questionario CAGE, OR
• Qualsiasi soggetto con attuale consumo significativo di alcol o una storia di consumo significativo di alcol per un periodo superiore a 3 mesi consecutivi in ​​qualsiasi momento entro 1 anno prima dello screening, come determinato dall'anamnesi (revisione della cartella clinica e/o colloquio). Il consumo significativo di alcol è definito come: femmine: >20 g/giorno; maschi: >30 g/giorno, con una bevanda standard negli Stati Uniti con una media di 14 g di alcol.
• Diabete di tipo 1
• Chirurgia bariatrica negli ultimi 5 anni
• Perdita o aumento di peso ≥5 kg negli ultimi 6 mesi o >10% di variazione del peso corporeo negli ultimi 12 mesi
• Accesso vascolare inadeguato all'esame obiettivo
• In allattamento/allattamento/incinta allo screening
• Con una dieta elementare o nutrizione parenterale
• Condizioni concorrenti
• Malattia infiammatoria intestinale
• Angina instabile, infarto del miocardio, eventi ischemici transitori o ictus entro 24 settimane dallo screening
• Malattie infettive in corso, escluse infezioni ricorrenti del tratto urinario trattate con profilassi antibiotica a lungo termine
• Qualsiasi tipo di malattia immuno-mediata e/o maligna
• Qualsiasi altra condizione concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe avere un impatto negativo sul soggetto partecipante o sull'interpretazione dei dati dello studio
• Farmaci concomitanti tra cui:
• Amiodarone assunto entro 30 giorni dal Giorno 1 (controindicazione MBT)
• Beta-bloccanti: devono essere in dose stabile per almeno 30 giorni prima del Giorno 1 (controindicazione MBT)
• Statine: devono essere a una dose stabile per almeno 30 giorni prima del Giorno 1 (controindicazione MBT)

• I seguenti farmaci assunti ogni giorno per più di 1 settimana negli ultimi tre mesi: S-adenosil metionina (SAM-e), betaina, cardo mariano e integratori probiotici (diversi dallo yogurt) ad eccezione della vitamina E o gemfibrozil, che sono consentito

  ** Se si utilizzano >= 400 UI di vitamina E su base regolare o gemfibrozil, a qualsiasi dose, la dose deve essere stabile per più di 3 mesi;

• agenti immunomodulatori compresi Nelle ultime 4 settimane

  • antibiotici orali o parenterali
  • trattamento quotidiano con farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. aspirina (>100 mg/die), ibuprofene, naprossene, imeloxicam, celecoxib)

Negli ultimi 3 mesi

• steroidi sistemici
• trattamento quotidiano con farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. aspirina (>100 mg/giorno), ibuprofene, naprossene, meloxicam, celecoxib) per 4 o più settimane negli ultimi 3 mesi
• dose variabile di agenti antilipidemici (inibitori della HMG Co-A reduttasi - "statine"). I soggetti che assumono una dose stabile di statine sono ammissibili se hanno saltato la somministrazione per non più di una settimana negli ultimi 3 mesi

Negli ultimi 12 mesi

o terapie con azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, ciclosporina, anti-TNF alfa (infliximab, adalimumab, etanercept) o terapie anti-integrina

• Qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio:
• Conta dei neutrofili ≤1,0 x 109/L
• Piastrine <100 x 109/L
• Emoglobina <10 g/dL
• Albumina <3,5 g
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,5
• Bilirubina totale > 1,5 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento (a meno che non si tratti di sindrome di Gilbert o fonte extraepatica come indicato da un aumento della frazione di bilirubina indiretta)
• O clearance della creatinina ≤60 ml/minuto, calcolata da Cockroft Gault, o creatinina >1,5 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento
• Uso regolare di marijuana o prodotti correlati alla marijuana, o uso di cocaina o droghe da strada, come determinato dall'anamnesi (revisione della cartella clinica e/o colloquio).
• - Soggetti con sintomi di malattia mentale significativa, incapacità di collaborare o comunicare con lo sperimentatore, che difficilmente rispetteranno i requisiti dello studio o che non sono in grado di fornire il consenso informato.
• Ipersensibilità alla metacetina e/o ai suoi metaboliti (es. paracetamolo, paracetamolo)