Beoordeling van de veiligheid van Foralumab, een oraal anti-CD3-antilichaam, bij patiënten met NASH en T2DM

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Verstrekking van schriftelijke geïnformeerde toestemming
• Diagnose van T2DM
• HbA1c < 9,0 tijdens standaardzorg
• Historische op histologie gebaseerde bevestiging van NASH binnen 12 maanden voorafgaand aan screening OF

Diagnose van NAFLD op basis van al het volgende:

• Presentatie van ten minste één andere parameter van het metabool syndroom uit de volgende lijst van drie:

  (i) hypertensie [≥130/85 mmHg of regelmatig een antihypertensivum gebruiken], (ii) dyslipidemie met hoge serumtriglyceriden [≥150 mg/dL of regelmatig medicijnen gebruiken om hoge triglyceridenspiegels te verlagen] of lage serum-HDL [<50 mg/ dL voor vrouwen en <40 mg/dL voor mannen], (iii) obesitas (BMI > 30 kg/m2) of centrale obesitas [tailleomvang ≥ 89 cm voor vrouwen en ≥ 102 cm voor mannen])

• ALAT > 40 IE
• Vetfractie >10% in MRI uitgevoerd tijdens screening of tot 3 maanden voorafgaand aan screening.
• Ga akkoord met het gebruik van effectieve anticonceptiemaatregelen, zoals gedefinieerd in het protocol, als het een man of vrouw is die zwanger kan worden.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersoon met cirrose per biopsie (stadiëringsscore fibrose >= 4) of Fibroscan® >14 kPa binnen 12 maanden na screening.
• Aanwezigheid van vasculaire leverziekte
• Elke geschiedenis of bewijs van gedecompenseerde leverziekte zoals terugkerende varicesbloedingen, refractaire ascites of hepatische encefalopathie
• Bekende geschiedenis van chronische alcoholische leverziekte, chronische hepatitis B- of C-infectie, door drugs geïnduceerde leverbeschadiging (DILI), hemochromatose, de ziekte van Wilson, 1-antitrypsinedeficiëntie, primaire galcirrose of secundaire scleroserende cholangitis, auto-immuunhepatitis
• Bekend hiv-antilichaampositief
• Geschiedenis van levertransplantatie
• BMI <25kg/m2
• Klinisch significant alcoholgebruik
• Score van ≥ 2 op de CAGE-vragenlijst, OF
• Elke proefpersoon met een actueel aanzienlijk alcoholgebruik of een voorgeschiedenis van aanzienlijk alcoholgebruik gedurende een periode van meer dan 3 opeenvolgende maanden op elk moment binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening, zoals bepaald door medische geschiedenis (beoordeling van medische dossiers en/of interview). Significante alcoholconsumptie wordt gedefinieerd als: vrouwen: >20 g/dag; mannen: >30 g/dag, met een standaarddrankje in de VS van gemiddeld 14 g alcohol.
• Diabetes type 1
• Bariatrische chirurgie in de afgelopen 5 jaar
• Gewichtsverlies of -toename van ≥5 kg in de afgelopen 6 maanden of >10% verandering in lichaamsgewicht in de afgelopen 12 maanden
• Onvoldoende vasculaire toegang bij lichamelijk onderzoek
• Borstvoeding/borstvoeding/zwanger bij screening
• Op een elementair dieet of parenterale voeding
• Gelijktijdige voorwaarden
• Inflammatoire darmziekte
• Instabiele angina, myocardinfarct, voorbijgaande ischemische gebeurtenissen of beroerte binnen 24 weken na screening
• Aanhoudende infectieziekte, met uitzondering van recidiverende urineweginfectie, behandeld met langdurige antibiotische profylaxe
• Elk type immuungemedieerde en/of kwaadaardige ziekte
• Elke andere gelijktijdige aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, een nadelige invloed kan hebben op de deelnemende proefpersoon of op de interpretatie van de onderzoeksgegevens
• Gelijktijdige medicijnen, waaronder:
• Amiodaron ingenomen binnen 30 dagen na dag 1 (MBT-contra-indicatie)
• Bètablokkers: moet gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan dag 1 een stabiele dosis hebben (MBT-contra-indicatie)
• Statines: moet gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan dag 1 een stabiele dosis hebben (MBT-contra-indicatie)

• De volgende medicijnen die gedurende meer dan 1 week gedurende de afgelopen drie maanden elke dag zijn ingenomen: S-adenosylmethionine (SAM-e), betaïne, mariadistel en probiotische supplementen (anders dan yoghurt) met uitzondering van vitamine E of gemfibrozil, die zijn toegestaan

  ** Als >= 400 IE vitamine E op regelmatige basis of gemfibrozil, ongeacht de dosis, wordt gebruikt, moet de dosis gedurende meer dan 3 maanden stabiel zijn;

• immunomodulerende middelen waaronder In de afgelopen 4 weken

  • orale of parenterale antibiotica
  • dagelijkse behandeling met niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (bijv. aspirine (>100 mg/dag), ibuprofen, naproxen, imeloxicam, celecoxib)

In de afgelopen 3 maanden

• systemische steroïden
• dagelijkse behandeling met niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (bijv. aspirine (>100 mg/dag), ibuprofen, naproxen, meloxicam, celecoxib) gedurende 4 of meer weken in de afgelopen 3 maanden
• variabele dosis antilipidemische middelen (HMG Co-A-reductaseremmers - "statines"). Proefpersonen met een stabiele dosis statines komen in aanmerking als ze de afgelopen 3 maanden niet meer dan een week van toediening hebben gemist

In de afgelopen 12 maanden

o azathioprine, 6-mercaptopurine, methotrexaat, ciclosporine, anti-TNF alfa therapieën (infliximab, adalimumab, etanercept) of anti-integrine therapieën

• Een van de volgende laboratoriumafwijkingen:
• Aantal neutrofielen ≤1,0 x 109/L
• Bloedplaatjes <100 x 109/L
• Hemoglobine <10g/dL
• Albumine <3,5 g
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) >1,5
• Totaal bilirubine >1,5 x bovengrens van referentiebereik (tenzij syndroom van Gilbert of extrahepatische bron zoals aangegeven door verhoogde indirecte bilirubinefractie)
• Ofwel creatinineklaring ≤60 ml/minuut, berekend door Cockroft Gault, of creatinine >1,5x bovengrens van referentiebereik
• Regelmatig gebruik van marihuana of marihuana-gerelateerde producten, of gebruik van cocaïne of straatdrugs, zoals bepaald door de medische geschiedenis (beoordeling van medische dossiers en/of interview).
• Proefpersonen met symptomen van een ernstige psychische aandoening, onvermogen om samen te werken of te communiceren met de onderzoeker, die waarschijnlijk niet aan de onderzoeksvereisten zullen voldoen, of die niet in staat zijn geïnformeerde toestemming te geven.
• Overgevoeligheid voor methacetine en/of zijn metabolieten (d.w.z. paracetamol, paracetamol)