Estudo que investiga a segurança e a eficácia de Blinatumomabe em combinação com Pembrolizumabe em adultos com linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (DLBCL) (HARBOUR)

Os participantes receberam blinatumomabe administrado como infusão intravenosa contínua (CIVI) por 8 semanas, seguido por um intervalo sem tratamento de 28 dias. Os participantes com doença estável ou melhor podem ter recebido um segundo ciclo de consolidação de 28 dias. A dose inicial de cada ciclo foi de 9 µg/dia nos primeiros 7 dias e depois de 28 µg/dia nos dias restantes de tratamento.

A partir do Dia 15, os participantes também receberam 200 mg de pembrolizumabe administrado por infusão intravenosa (IV) a cada 3 semanas (Q3W) até a progressão da doença ou por até 35 ciclos.

• Blincyto
• AMG 103
• Anteriormente conhecido como MT103 ou bscCD19xCD3

• Keytruda
• MK-3475

Os participantes receberam blinatumomabe administrado como uma infusão intravenosa contínua por 8 semanas, seguido por um intervalo sem tratamento de 28 dias. Os participantes com doença estável ou melhor podem ter recebido um segundo ciclo de consolidação de 28 dias. A dose inicial de cada ciclo foi de 9 µg/dia nos primeiros 7 dias, 28 µg/dia durante 7 dias e depois 56 µg/dia nos dias restantes de tratamento.

A partir do Dia 19, os participantes também receberam 200 mg de pembrolizumabe administrado por infusão IV a cada três semanas até a progressão da doença ou por até 35 ciclos.

• Blincyto
• AMG 103
• Anteriormente conhecido como MT103 ou bscCD19xCD3

• Keytruda
• MK-3475

Os participantes receberam blinatumomabe administrado como uma infusão intravenosa contínua por 8 semanas, seguido por um intervalo sem tratamento de 28 dias. Os participantes com doença estável ou melhor podem ter recebido um segundo ciclo de consolidação de 28 dias. A dose inicial de cada ciclo foi de 9 µg/dia nos primeiros 7 dias, 28 µg/dia durante 7 dias e depois 112 µg/dia nos dias restantes de tratamento.

A partir do Dia 19, os participantes também receberam 200 mg de pembrolizumabe administrado por infusão IV a cada três semanas até a progressão da doença ou por até 35 ciclos.

• Blincyto
• AMG 103
• Anteriormente conhecido como MT103 ou bscCD19xCD3

• Keytruda
• MK-3475

• Blincyto
• AMG 103
• Anteriormente conhecido como MT103 ou bscCD19xCD3

• Keytruda
• MK-3475

As toxicidades limitantes da dose foram eventos adversos de grau 3-5 que ocorreram durante o período de avaliação do DLT e que foram considerados pelo investigador como possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionados à administração do medicamento em estudo.

Todas as toxicidades foram classificadas usando os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) Versão 4.0 do National Cancer Institute (NCI):

• Grau 3: Grave ou clinicamente significativo, mas sem risco imediato de vida.
• Grau 4: risco de vida.
• 5ª série: Morte.

A taxa de resposta objetiva é definida como a percentagem de participantes com uma resposta completa (CR) ou uma resposta parcial (PR):

• CR: Desaparecimento de todas as evidências clínicas detectáveis ​​de doença e sintomas relacionados à doença, se presentes antes da terapia: Se a tomografia ávida por fluorodesoxiglicose (FDG) ou por emissão de pósitrons (PET) for positiva antes da terapia, uma massa residual de qualquer tamanho é permitida se for PET negativo; Para pacientes ávidos por FDG ou se um PET pré-tratamento for negativo, todos os linfonodos e massas nodais devem ter regredido na tomografia computadorizada (TC) ao tamanho normal. O baço ou o fígado não devem ser palpáveis ​​e de tamanho normal. O infiltrado de medula óssea deve ter desaparecido ou ser negativo pela imuno-histoquímica.
• PR: Regressão da doença mensurável e ausência de novos locais (diminuição ≥ 50% no tamanho de até seis dos maiores nódulos dominantes ou massas nodais e nódulos esplênicos e hepáticos).

Os participantes sem avaliações de resposta pós-linha de base foram considerados não respondedores.

A taxa de resposta objetiva é definida como a porcentagem de participantes com uma resposta metabólica completa (CMR) ou uma resposta metabólica parcial (PMR):

• CMR: Para resposta baseada em PET-CT, pontuação de 1-3 na escala de cinco pontos de Deauville (5PS) para linfonodos e locais extralinfáticos, sem evidência de doença ávida por FDG na medula. Para resposta baseada em TC, nódulos/massas-alvo regridem para 1,5 cm no diâmetro transversal mais longo, sem locais extralinfáticos de doença, morfologia normal da medula óssea
• PMR: Para resposta baseada em PET-CT, pontuação de 4 ou 5 em 5PS com captação reduzida em comparação com a linha de base para gânglios linfáticos e locais extralinfáticos, captação residual reduzida em comparação com a linha de base na medula óssea. Para resposta baseada em TC, redução ≥ 50% na soma do produto dos diâmetros perpendiculares de até 6 nódulos alvo mensuráveis ​​e locais extranodais, o baço deve ter regredido em > 50% em comprimento além do normal.

Os participantes sem avaliações de resposta pós-linha de base foram considerados não respondedores.

A taxa de resposta objetiva é definida como a percentagem de participantes com CR ou PR de acordo com os Critérios de Resposta Revisados ​​(2007):

• CR: Desaparecimento de todas as evidências clínicas detectáveis ​​de doença e sintomas relacionados à doença, se presentes antes da terapia: Se ávido por FDG ou PET positivo antes da terapia, uma massa residual de qualquer tamanho é permitida se for PET negativa; Para pacientes ávidos por FDG de forma variável ou se um PET pré-tratamento for negativo, todos os linfonodos e massas nodais devem ter regredido na TC para o tamanho normal. O baço ou o fígado não devem ser palpáveis ​​e de tamanho normal. O infiltrado de medula óssea deve ter desaparecido ou ser negativo pela imuno-histoquímica.
• PR: Regressão da doença mensurável e ausência de novos locais (diminuição ≥ 50% no tamanho de até seis dos maiores nódulos dominantes ou massas nodais e nódulos esplênicos e hepáticos).

Os participantes sem avaliações de resposta pós-linha de base foram considerados não respondedores.

A taxa de resposta objetiva é definida como a porcentagem de participantes com CMR ou CMR.

• CMR: Para resposta baseada em PET-CT, pontuação de 1-3 no Deauville 5PS para linfonodos e locais extralinfáticos, sem evidência de doença ávida por FDG na medula. Para resposta baseada em TC, nódulos/massas-alvo regridem para 1,5 cm no diâmetro transversal mais longo, sem locais extralinfáticos de doença, morfologia normal da medula óssea
• PMR: Para resposta baseada em PET-CT, pontuação de 4 ou 5 em 5PS com captação reduzida em comparação com a linha de base para gânglios linfáticos e locais extralinfáticos, captação residual reduzida em comparação com a linha de base na medula óssea. Para resposta baseada em TC, redução ≥ 50% na soma do produto dos diâmetros perpendiculares de até 6 nódulos alvo mensuráveis ​​e locais extranodais, o baço deve ter regredido em > 50% em comprimento além do normal.

Os participantes sem avaliações de resposta pós-linha de base foram considerados não respondedores.

A taxa de resposta completa é definida como a percentagem de participantes com CR de acordo com os Critérios de Resposta Revisados ​​(2007):

- CR: Desaparecimento de todas as evidências clínicas detectáveis ​​de doença e sintomas relacionados à doença, se presentes antes da terapia: Se ávido por FDG ou PET positivo antes da terapia, uma massa residual de qualquer tamanho é permitida se for PET negativo; Para pacientes ávidos por FDG de forma variável ou se um PET pré-tratamento for negativo, todos os linfonodos e massas nodais devem ter regredido na TC para o tamanho normal. O baço ou o fígado não devem ser palpáveis ​​e de tamanho normal. O infiltrado de medula óssea deve ter desaparecido ou ser negativo pela imuno-histoquímica.

Os participantes sem avaliações de resposta pós-linha de base foram considerados não respondedores.

A taxa de resposta completa é definida como a percentagem de participantes com RMC de acordo com a classificação de Lugano (2014):

CMR: Para resposta baseada em PET-CT, pontuação de 1-3 no Deauville 5PS para linfonodos e locais extralinfáticos, sem evidência de doença ávida por FDG na medula. Para resposta baseada em TC, nódulos/massas alvo regridem para 1,5 cm no diâmetro transversal mais longo, sem locais extralinfáticos de doença, morfologia normal da medula óssea.

Os participantes sem avaliações de resposta pós-linha de base foram considerados não respondedores.

A taxa de resposta completa é definida como a percentagem de participantes com uma resposta completa de acordo com os Critérios de Resposta Revisados ​​(2007):

- CR: Desaparecimento de todas as evidências clínicas detectáveis ​​de doença e sintomas relacionados à doença, se presentes antes da terapia: Se ávido por FDG ou PET positivo antes da terapia, uma massa residual de qualquer tamanho é permitida se for PET negativo; Para pacientes ávidos por FDG de forma variável ou se um PET pré-tratamento for negativo, todos os linfonodos e massas nodais devem ter regredido na TC para o tamanho normal. O baço ou o fígado não devem ser palpáveis ​​e de tamanho normal. O infiltrado de medula óssea deve ter desaparecido ou ser negativo pela imuno-histoquímica.

Os participantes sem avaliações de resposta pós-linha de base foram considerados não respondedores.

A taxa de resposta completa é definida como a percentagem de participantes com RMC de acordo com a classificação de Lugano (2014):

- CMR: Para resposta baseada em PET-CT, pontuação de 1-3 no Deauville 5PS para linfonodos e locais extralinfáticos, sem evidência de doença ávida por FDG na medula. Para resposta baseada em TC, nódulos/massas alvo regridem para 1,5 cm no diâmetro transversal mais longo, sem locais extralinfáticos de doença, morfologia normal da medula óssea.

Os participantes sem avaliações de resposta pós-linha de base foram considerados não respondedores.

A sobrevida livre de progressão foi calculada como o tempo desde a data da primeira dose de blinatumomab até a data do diagnóstico de progressão do linfoma usando os critérios de resposta revisados ​​de Cheson (2007), ou a data da morte, o que ocorrer primeiro.

Os participantes que estavam vivos e não tiveram progressão foram censurados na última data de avaliação radiológica do tumor avaliável não faltante.

Doença progressiva, de acordo com os critérios de resposta revisados, é qualquer lesão nova ou aumento de 50% ou mais no tamanho das massas ou lesões nodais ou envolvimento nodal novo ou recorrente.

A sobrevida livre de progressão foi calculada como o tempo desde a data da primeira dose de blinatumomab até a data do diagnóstico de progressão do linfoma usando a classificação de Lugano 2014, ou data da morte, o que ocorrer primeiro.

Para diagnóstico de progressão do linfoma foi utilizada a progressão da avaliação radiográfica do PET-CT utilizando a Classificação de Lugano. Os participantes que estavam vivos e não tiveram progressão foram censurados na última data de avaliação radiológica do tumor avaliável não faltante.

A doença progressiva de acordo com os critérios de Lugano é uma pontuação de 4 ou 5 no 5PS com um aumento na intensidade de captação desde o início e/ou novos focos ávidos por FDG consistentes com linfoma.

A duração da resposta foi calculada a partir da data em que uma resposta de CMR ou PMR foi alcançada pela primeira vez até a data mais antiga de uma avaliação da doença indicando uma progressão da doença utilizando a classificação de Lugano ou morte, o que ocorrer primeiro.

Os participantes que não tiveram um evento de recidiva foram censurados na última data de avaliação radiológica do tumor avaliável não perdida.

As concentrações séricas de blinatumomab foram quantificadas utilizando um ensaio imunoenzimático (ELISA) validado. O limite inferior de quantificação (LLOQ) para o ensaio é 50 pg/mL.

A Css do blinatumomab sérico foi resumida como a média das concentrações observadas coletadas após 24 horas do início da infusão intravenosa contínua ou do início da etapa de dose.

Para cálculo de Css nas doses de 9 µg/dia e 28 µg/dia, os participantes de todas as coortes foram combinados.

As concentrações séricas de pembrolizumab foram quantificadas utilizando um imunoensaio validado baseado em eletroquimioluminescência com um limite inferior de quantificação de 25 ng/mL.

Os dados farmacocinéticos do pembrolizumabe de todas as coortes foram combinados para análise.

As concentrações séricas de pembrolizumabe foram quantificadas usando um imunoensaio validado baseado em eletroquimioluminescência com um limite inferior de quantificação de 25 ng/mL.

Os dados farmacocinéticos do pembrolizumabe de todas as coortes foram combinados para análise.

Um TEAE foi definido como qualquer ocorrência médica desfavorável em um participante de ensaio clínico que começou após o início do blinatumomabe.

Todos os TEAEs foram classificados usando NCI CTCAE versão 4.0:

• Grau 2: Moderado
• Grau 3: Grave ou clinicamente significativo, mas sem risco imediato de vida.