研究调查 Blinatumomab 与 Pembrolizumab 联合治疗成人复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的安全性和有效性 (HARBOUR)
一项 1b 期开放标签研究，调查 Blinatumomab 与 Pembrolizumab 联合治疗复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 成年受试者的安全性和有效性
研究概览
详细说明
该研究计划分为两部分：
- 第 1 部分将在滚动 6 设计中测试多达 3 种不同的 blinatumomab 目标剂量水平与 pembrolizumab 组合的安全性。 剂量水平审查小组 (DLRT) 将审查安全数据，以评估可能的药物效应和剂量限制毒性 (DLT)。
- 第 2 部分将包括一个扩展队列，以评估所选目标剂量的药代动力学 (PK)、安全性和初步疗效数据。 第 2 部分的剂量将由 DLRT 确定的第 1 部分的临床数据总数决定。
根据第 1 部分的结果，决定不继续进行本研究的第 2 部分。
该研究的次要目标是评估 blinatumomab 联合 pembrolizumab 的安全性、有效性和药代动力学 (PK)。 肿瘤反应将根据恶性淋巴瘤的修订反应标准（Cheson 等人，2007）进行评估。 随着协议修正案 5 的实施，响应也将根据卢加诺分类进行评估（Cheson 等人，2014 年）。 只有在实施协议修正案 5（2019 年 12 月 3 日）后入组的参与者才能使用卢加诺标准进行肿瘤评估。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
扩展访问
联系人和位置
学习地点
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Heidelberg、德国、69120
- Research Site
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Ulm、德国、89081
- Research Site
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Würzburg、德国、97080
- Research Site
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Créteil Cedex、法国、94010
- Research Site
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Nantes Cedex 1、法国、44035
- Research Site
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Pierre-Benite、法国、69495
- Research Site
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New South Wales
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Darlinghurst、New South Wales、澳大利亚、2010
- Research Site
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St Leonards、New South Wales、澳大利亚、2065
- Research Site
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South Australia
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Adelaide、South Australia、澳大利亚、5000
- Research Site
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Victoria
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East Melbourne、Victoria、澳大利亚、3002
- Research Site
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Geelong、Victoria、澳大利亚、3220
- Research Site
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Melbourne、Victoria、澳大利亚、3004
- Research Site
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Western Australia
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Murdoch、Western Australia、澳大利亚、6150
- Research Site
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California
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La Jolla、California、美国、92093-0960
- Research Site
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South Carolina
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Charleston、South Carolina、美国、29424
- Research Site
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Greenville、South Carolina、美国、29607
- Research Site
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Maastricht、荷兰、6229 HX
- Research Site
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Rotterdam、荷兰、3015 CN
- Research Site
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Madrid、西班牙、28046
- Research Site
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Cantabria
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Santander、Cantabria、西班牙、39008
- Research Site
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Castilla León
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Salamanca、Castilla León、西班牙、37007
- Research Site
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Cataluña
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Barcelona、Cataluña、西班牙、08025
- Research Site
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 组织学证实弥漫性大 B 细胞淋巴瘤是：
- 在至少一种全身化疗和/或靶向治疗方案后难治性，或
- 如果自诊断时起至少接受过 2 次全身治疗，则在第一次或之后的复发中，或
- 在接近移植时间排除后具有足够器官功能的自体或同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 后复发
- 有可测量的疾病
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 2
- 研究者认为预期寿命≥ 12 周
- 活检证实 DLBCL（活检至少在初步诊断 DLBCL 时证实）
其他纳入标准可能适用
排除标准：
- 里氏转化（在既往慢性淋巴细胞白血病背景下出现的 DLBCL）或原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤 (PMBCL)
- 临床相关中枢神经系统病变的病史或存在，例如癫痫、轻瘫、失语症、中风、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、器质性脑综合征或精神病。
- 已被诊断为免疫缺陷或已接受全身性类固醇治疗（每天超过 10 mg 泼尼松当量）或任何其他形式的免疫抑制治疗 在方案指定治疗的首次给药前 7 天内。
- 曾接受过同种异体 HSCT：
- 在过去 5 年内或
- 大于 5 年前，但患有需要全身治疗的活动性移植物抗宿主病 (GvHD)。
- 在治疗开始前 6 周内接受过自体 HSCT。
其他排除标准可能适用。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：队列 Ia：Blinatumomab 9/28 µg/天 + 派姆单抗
参与者接受博纳吐单抗连续静脉输注 (CIVI) 给药 8 周，然后是 28 天的无治疗间隔。 疾病稳定或更好的参与者可能已经接受了第二个 28 天巩固周期。 每个周期的起始剂量在前 7 天为 9 微克/天，然后在剩余的治疗天数为 28 微克/天。 从第 15 天开始，参与者还接受了每 3 周 (Q3W) 通过静脉内 (IV) 输注给予的 200 mg pembrolizumab，直至疾病进展或最多 35 个周期。 |
最多可给予 2 个周期的博纳吐单抗，其中第 1 个周期持续 8 周，第 2 个周期持续 28 天。
治疗以连续静脉输注的形式进行。
其他名称：
Pembrolizumab 的一个周期是持续 30 分钟的 200 mg IV 注射。
将每 3 周给予一个周期，直到疾病进展，或最多 35 个周期。
其他名称：
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实验性的：队列 IIa：Blinatumomab 9/28/56 µg/天 + 派姆单抗
参与者接受博纳吐单抗连续静脉输注给药 8 周，然后是 28 天的无治疗间隔。 疾病稳定或更好的参与者可能已经接受了第二个 28 天巩固周期。 每个周期的起始剂量是前 7 天 9 微克/天，7 天 28 微克/天，然后是剩余治疗天数 56 微克/天。 从第 19 天开始，参与者还接受了 200 mg pembrolizumab，通过静脉输注 Q3W 给药，直至疾病进展或最多 35 个周期。 |
最多可给予 2 个周期的博纳吐单抗，其中第 1 个周期持续 8 周，第 2 个周期持续 28 天。
治疗以连续静脉输注的形式进行。
其他名称：
Pembrolizumab 的一个周期是持续 30 分钟的 200 mg IV 注射。
将每 3 周给予一个周期，直到疾病进展，或最多 35 个周期。
其他名称：
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实验性的：队列 IIIa：Blinatumomab 9/28/112 µg/天 + 派姆单抗
参与者接受博纳吐单抗连续静脉输注给药 8 周，然后是 28 天的无治疗间隔。 疾病稳定或更好的参与者可能已经接受了第二个 28 天巩固周期。 每个周期的起始剂量是前 7 天 9 微克/天，7 天 28 微克/天，然后是剩余治疗天数 112 微克/天。 从第 19 天开始，参与者还接受了 200 mg pembrolizumab，通过静脉输注 Q3W 给药，直至疾病进展或最多 35 个周期。 |
最多可给予 2 个周期的博纳吐单抗，其中第 1 个周期持续 8 周，第 2 个周期持续 28 天。
治疗以连续静脉输注的形式进行。
其他名称：
Pembrolizumab 的一个周期是持续 30 分钟的 200 mg IV 注射。
将每 3 周给予一个周期，直到疾病进展，或最多 35 个周期。
其他名称：
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实验性的：扩展队列
该队列将测试 blinatumomab 与研究第 1 部分中确定的 pembrolizumab 组合的最大耐受剂量。
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最多可给予 2 个周期的博纳吐单抗，其中第 1 个周期持续 8 周，第 2 个周期持续 28 天。
治疗以连续静脉输注的形式进行。
其他名称：
Pembrolizumab 的一个周期是持续 30 分钟的 200 mg IV 注射。
将每 3 周给予一个周期，直到疾病进展，或最多 35 个周期。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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出现剂量限制性毒性 (DLT) 的参与者人数
大体时间：DLT 评估期为派姆单抗治疗开始后 42 天（队列 Ia 为第 15 天，队列 IIa 和 IIIa 为第 19 天）
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剂量限制性毒性是在 DLT 评估期间发生的 3-5 级不良事件，研究者判断这些事件可能、可能或肯定与研究药物给药相关。 所有毒性均使用美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版进行分级：
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DLT 评估期为派姆单抗治疗开始后 42 天（队列 Ia 为第 15 天，队列 IIa 和 IIIa 为第 19 天）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Blinatumomab 清除率
大体时间：第 2 天 9 µg/天 Css（所有队列），第 10、15、22、29 和 43 天 28 µg/天 Css（队列 Ia），第 10 天 28 µg/天 Css（队列 IIa 和 IIIa）， 56 µg/天和 112 µg/天 Css 的第 19、26 和 40 天（分别为队列 IIa 和 IIIa）。
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系统清除率 (CL) 计算为 CL=R0/Css,DN；其中 R0 是输注速率 (μg/hr)，Css,DN 是剂量归一化平均 Css。
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第 2 天 9 µg/天 Css（所有队列），第 10、15、22、29 和 43 天 28 µg/天 Css（队列 Ia），第 10 天 28 µg/天 Css（队列 IIa 和 IIIa）， 56 µg/天和 112 µg/天 Css 的第 19、26 和 40 天（分别为队列 IIa 和 IIIa）。
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使用修订后的响应 Cheson 标准的前 12 周内的客观响应率
大体时间：Blinatumomab 治疗的前 12 周
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客观缓解率定义为完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 的参与者的百分比：
没有基线后反应评估的参与者被视为无反应者。 |
Blinatumomab 治疗的前 12 周
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仅队列 IIIa：使用卢加诺分类的前 12 周内的客观缓解率
大体时间：Blinatumomab 治疗的前 12 周
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客观缓解率定义为具有完全代谢缓解 (CMR) 或部分代谢缓解 (PMR) 的参与者的百分比：
没有基线后反应评估的参与者被视为无反应者。 |
Blinatumomab 治疗的前 12 周
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使用修订的反应 Cheson 标准计算治疗期间的客观反应率
大体时间：最后一次服用 blinatumomab 或 pembrolizumab 后第 1 天至 30 天；总体中位治疗时间为 87 天。
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客观缓解率定义为根据修订后的缓解标准（2007 年）获得 CR 或 PR 的参与者的百分比：
没有基线后反应评估的参与者被视为无反应者。 |
最后一次服用 blinatumomab 或 pembrolizumab 后第 1 天至 30 天；总体中位治疗时间为 87 天。
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仅队列 IIIa：治疗期间使用卢加诺分类的客观缓解率
大体时间：从研究第 1 天到最后一次给予 blinatumomab 或 pembrolizumab 给药后 30 天；总体中位治疗时间为 87 天。
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客观缓解率定义为具有 CMR 或 CMR 的参与者的百分比。
没有基线后反应评估的参与者被视为无反应者。 |
从研究第 1 天到最后一次给予 blinatumomab 或 pembrolizumab 给药后 30 天；总体中位治疗时间为 87 天。
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使用修订后的响应 Cheson 标准的前 12 周内的完全响应率
大体时间：Blinatumomab 治疗的前 12 周
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完全回复率定义为根据修订后的回复标准（2007 年）获得 CR 的参与者的百分比： - CR：治疗前所有可检测到的疾病和疾病相关症状的临床证据消失：如果治疗前 FDG 亲和或 PET 呈阳性，如果 PET 呈阴性，则允许任何大小的残留肿块；对于不同程度的 FDG 热度或治疗前 PET 扫描呈阴性，所有淋巴结和淋巴结肿块在 CT 上必须已消退至正常大小。 脾脏或肝脏不应触及且大小正常。 骨髓浸润必须已清除或免疫组织化学呈阴性。 没有基线后反应评估的参与者被视为无反应者。 |
Blinatumomab 治疗的前 12 周
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仅队列 IIIa：使用卢加诺分类的前 12 周内的完全缓解率
大体时间：Blinatumomab 治疗的前 12 周
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完全缓解率定义为根据卢加诺分类 (2014) 具有 CMR 的参与者的百分比： CMR：对于基于 PET-CT 的反应，淋巴结和淋巴外部位的 Deauville 5PS 得分为 1-3，没有骨髓中 FDG 强烈疾病的证据。 对于基于 CT 的反应，目标节点/肿块的最长横径回退至 1.5 厘米，无淋巴外疾病部位，骨髓形态正常。 没有基线后反应评估的参与者被视为无反应者。 |
Blinatumomab 治疗的前 12 周
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使用修订后的反应 Cheson 标准的治疗期间的完全缓解率
大体时间：最后一次服用 blinatumomab 或 pembrolizumab 后第 1 天至 30 天；总体中位治疗时间为 87 天。
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完全答复率定义为根据修订后的答复标准（2007 年）完成答复的参与者的百分比： - CR：治疗前所有可检测到的疾病和疾病相关症状的临床证据消失：如果治疗前 FDG 亲和或 PET 呈阳性，如果 PET 呈阴性，则允许任何大小的残留肿块；对于不同程度的 FDG 热度或治疗前 PET 扫描呈阴性，所有淋巴结和淋巴结肿块在 CT 上必须已消退至正常大小。 脾脏或肝脏不应触及且大小正常。 骨髓浸润必须已清除或免疫组织化学呈阴性。 没有基线后反应评估的参与者被视为无反应者。 |
最后一次服用 blinatumomab 或 pembrolizumab 后第 1 天至 30 天；总体中位治疗时间为 87 天。
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仅队列 IIIa：使用卢加诺分类的治疗期间的完全缓解率
大体时间：最后一次服用 blinatumomab 或 pembrolizumab 后第 1 天至 30 天；总体中位治疗时间为 87 天。
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完全缓解率定义为根据卢加诺分类 (2014) 具有 CMR 的参与者的百分比： - CMR：对于基于 PET-CT 的反应，淋巴结和淋巴外部位的 Deauville 5PS 得分为 1-3，没有骨髓中 FDG 强烈疾病的证据。 对于基于 CT 的反应，目标节点/肿块的最长横径回退至 1.5 厘米，无淋巴外疾病部位，骨髓形态正常。 没有基线后反应评估的参与者被视为无反应者。 |
最后一次服用 blinatumomab 或 pembrolizumab 后第 1 天至 30 天；总体中位治疗时间为 87 天。
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修订后的反应 Cheson 标准的无进展生存
大体时间：从第一剂 blinatumomab 到研究结束。研究时间中位数（最短、最长）为 188.0 天（19.0、1512.0）。
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无进展生存期计算为从首次给予博纳吐单抗日期到使用 Cheson 修订反应标准 (2007) 诊断淋巴瘤进展日期的时间，或死亡日期，以最早者为准。 在最后一次放射学非缺失可评估肿瘤评估日期对存活且未出现进展的参与者进行审查。 根据修订后的反应标准，进展性疾病是指任何新的病变或淋巴结肿块或病变大小增加 50% 或以上，或者新的或复发的淋巴结受累。 |
从第一剂 blinatumomab 到研究结束。研究时间中位数（最短、最长）为 188.0 天（19.0、1512.0）。
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仅队列 IIIa：使用卢加诺分类的无进展生存期
大体时间：从第一剂 blinatumomab 到研究结束。研究时间中位数（最短、最长）为 188.0 天（19.0、1512.0）。
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无进展生存期计算为从首次服用博纳吐单抗日期到使用 Lugano 2014 分类诊断淋巴瘤进展日期或死亡日期（以最早者为准）的时间。 为了诊断淋巴瘤的进展，使用了使用卢加诺分类的 PET-CT 放射学评估的进展。 在最后一次放射学非缺失可评估肿瘤评估日期对存活且未出现进展的参与者进行审查。 根据卢加诺标准，疾病进展是指 5PS 得分为 4 或 5，且摄取强度较基线有所增加和/或出现与淋巴瘤一致的新的 FDG 亲和病灶。 |
从第一剂 blinatumomab 到研究结束。研究时间中位数（最短、最长）为 188.0 天（19.0、1512.0）。
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总体生存率
大体时间：从第一剂 blinatumomab 到研究结束。研究时间中位数（最短、最长）为 188.0 天（19.0、1512.0）。
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总生存期计算为从首次服用博纳吐单抗之日起至因任何原因死亡的时间。
在分析日期还活着的参与者在最后已知活着的日期进行了审查。
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从第一剂 blinatumomab 到研究结束。研究时间中位数（最短、最长）为 188.0 天（19.0、1512.0）。
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使用修订后的响应 Cheson 标准实现 CR/PR 的参与者的响应持续时间
大体时间：从第一剂 blinatumomab 到研究结束。研究时间中位数（最短、最长）为 188.0 天（19.0、1512.0）。
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缓解持续时间是从首次达到 CR 或 PR 缓解之日起计算，直至疾病评估表明疾病进展或死亡的最早日期（以先发生者为准）。
没有复发事件的参与者在最后一次放射学非缺失可评估肿瘤评估日期进行审查。
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从第一剂 blinatumomab 到研究结束。研究时间中位数（最短、最长）为 188.0 天（19.0、1512.0）。
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仅队列 IIIa：使用卢加诺分类达到 CMR/PMR 的参与者的响应持续时间
大体时间：从第一剂 blinatumomab 到研究结束。研究时间中位数（最短、最长）为 188.0 天（19.0、1512.0）。
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缓解持续时间是从首次实现 CMR 或 PMR 缓解之日起计算，直至使用 Lugano 分类表明疾病进展或死亡（以先发生者为准）的疾病评估的最早日期。 没有复发事件的参与者在最后一次放射学非缺失可评估肿瘤评估日期进行审查。 |
从第一剂 blinatumomab 到研究结束。研究时间中位数（最短、最长）为 188.0 天（19.0、1512.0）。
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博纳吐单抗稳态浓度 (Css)
大体时间：第 2 天，9 µg/天 Css（所有队列），第 10、15、22、29 和 43 天，28 µg/天 Css（队列 Ia），第 10 天，28 µg/天 Css（队列 IIa 和 IIIa）， 56 µg/天和 112 µg/天 Css 的第 19、26 和 40 天（分别为队列 IIa 和 IIIa）。
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使用经过验证的酶联免疫吸附测定 (ELISA) 对血清 blinatumomab 浓度进行定量。 该测定的定量下限 (LLOQ) 为 50 pg/mL。 血清blinatumomab的Css总结为从连续IV输注开始或剂量步骤开始24小时后收集的观察到的浓度的平均值。 为了计算 9 µg/天和 28 µg/天剂量的 Css，将所有队列的参与者合并起来。 |
第 2 天，9 µg/天 Css（所有队列），第 10、15、22、29 和 43 天，28 µg/天 Css（队列 Ia），第 10 天，28 µg/天 Css（队列 IIa 和 IIIa）， 56 µg/天和 112 µg/天 Css 的第 19、26 和 40 天（分别为队列 IIa 和 IIIa）。
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派姆单抗血清峰浓度
大体时间：第 1 周期（队列 Ia 第 15 天研究，IIa 和 IIIa 队列第 19 天）和第 8 周期（Ia 队列第 162 天，IIa 和 IIIa 队列第 166 天）输注结束后约 30 分钟内。
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使用经过验证的基于电化学发光的免疫测定法对派姆单抗血清浓度进行定量，定量下限为 25 ng/mL。 合并所有队列的派姆单抗药代动力学数据进行分析。 |
第 1 周期（队列 Ia 第 15 天研究，IIa 和 IIIa 队列第 19 天）和第 8 周期（Ia 队列第 162 天，IIa 和 IIIa 队列第 166 天）输注结束后约 30 分钟内。
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派姆单抗最低血清浓度
大体时间：派姆单抗第 2、4、6、8 和 12 周期的预给药（分别为研究第 36、78、120、162 和 246 天）。
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使用经过验证的基于电化学发光的免疫测定法对派姆单抗血清浓度进行定量，定量下限为 25 ng/mL。 合并所有队列的派姆单抗药代动力学数据进行分析。 |
派姆单抗第 2、4、6、8 和 12 周期的预给药（分别为研究第 36、78、120、162 和 246 天）。
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出现治疗中出现的不良事件 (TEAE) 的参与者人数
大体时间：从首次给予 blinatumomab 到最后一次给予 blinatumomab 或 pembrolizumab 后至少 30 天（以较晚者为准）或研究结束：中位（最短，最长）持续时间为 22.7（1.0，85.8）天。
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TEAE 被定义为临床试验参与者在开始使用 blinatumomab 后发生的任何不良医疗事件。 所有 TEAE 均使用 NCI CTCAE 4.0 版进行分级：
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从首次给予 blinatumomab 到最后一次给予 blinatumomab 或 pembrolizumab 后至少 30 天（以较晚者为准）或研究结束：中位（最短，最长）持续时间为 22.7（1.0，85.8）天。
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 20150290
- 2016-002191-27 (EudraCT编号)
- PN348 (其他标识符：Merck Protocol Number)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 树液
- 国际碳纤维联合会
- 企业社会责任
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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