Nivolumab para ALK+ recidivante/refratário pediátrico e adulto, para avaliação de resposta em pacientes com doença progressiva (coorte 1) ou como imunoterapia consolidada em pacientes em remissão completa após recaída (coorte 2) (NIVO-ALCL)

Critério de inclusão:

Todos os critérios de I-1 a I-10 são necessários para todos os pacientes, além dos critérios específicos da coorte

I-1. Evidência histologicamente confirmada de ALK+ ALCL recidivante/refratário. Se a biópsia não puder ser realizada, o estado recidivante/refratário deve ser confirmado por análise molecular sempre que possível (aumento de MRD PCR quantitativo em 2 medidas consecutivas qualificando para um aumento significativo de acordo com o mesmo laboratório de referência, com sinais e sintomas clínicos sugestivos de progressão da doença ). Neste caso, o estado recidivante/refratário deve ser revisado e confirmado pelo investigador coordenador internacional.

I-2. Idade de inclusão > 6 meses I-3. Não é necessário washout, mas os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anteriores antes da inclusão no estudo. Um curso curto de esteróides é permitido no início de Nivolumab se for clinicamente indicado

I-4. Função adequada dos órgãos:

• Contagem absoluta periférica de neutrófilos (ANC) ≥750/μL em pacientes sem envolvimento da medula óssea e ≥500/μL em pacientes com envolvimento da medula óssea (sem suporte)
• Contagem de plaquetas ≥75.000/μL em pacientes sem envolvimento da medula óssea e 50.000 em pacientes com envolvimento da medula óssea (sem suporte)
• Hemoglobina ≥8,0 g/dL (a transfusão é permitida)
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN) para a idade
• Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN em pacientes sem envolvimento hepático e < 2,5 LSN em pacientes com envolvimento hepático
• Alanina aminotransferase (ALT)/tranaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT) ≤ 3 x LSN em pacientes sem envolvimento hepático e < 5 LSN em pacientes com envolvimento hepático
• Aspartato aminotransferase (AST)/tranaminase glutâmica oxaloacética sérica/SGOT ≤3 x LSN em pacientes sem envolvimento hepático e < 5 LSN em pacientes com envolvimento hepático I-5. Status de desempenho: status de desempenho de Karnofsky (para pacientes >12 anos de idade) ou pontuação de Lansky Play (para pacientes ≤12 anos de idade) ≥ 40%.

I-6. Capaz de cumprir o manejo programado da doença (tratamento e acompanhamento) e o manejo da toxicidade I-7. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez β-HCG sérico negativo nas 24 horas anteriores ao início do tratamento. As mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção aceitável e apropriada durante o estudo e por pelo menos 5 meses após a última administração do tratamento do estudo. Pacientes do sexo masculino sexualmente ativos devem concordar em usar preservativo durante o estudo e por pelo menos 7 meses após a última administração do tratamento do estudo. I-8. Consentimento informado por escrito dos pais/representante legal, paciente e consentimento adequado à idade antes que qualquer procedimento de triagem específico do estudo seja conduzido de acordo com as diretrizes locais, regionais ou nacionais.

I-9. Paciente filiado a um regime de previdência social ou beneficiário do mesmo de acordo com as exigências locais.

I-10. Pacientes com HSCT alogênico anterior podem ser incluídos se clinicamente indicado (consulte os critérios de não inclusão relativos ao HSCT alogênico anterior). Neste caso, a inclusão no estudo deve ser confirmada pelo investigador coordenador internacional.

Coorte 1:

Para ser inscrito na Coorte 1, todos os critérios de C1.I-1 a C1.I-2 são obrigatórios, além dos critérios I-1 a I-10 C1.I-1. Doença progressiva mensurável com pelo menos uma lesão medindo mais de 1,5 cm e/ou doença avaliável na PET-CT C1.I-2. Tratamento prévio incluindo quimioterapia e inibidor de ALK ou brentuximabe vedotina, se disponível.

Coorte 2:

Para ser inscrito na Coorte 2, todos os critérios de C2.I-1 a C2.I-2 são obrigatórios, além dos critérios I-1 a I-10 C2.I-1. Resposta completa (desaparecimento de todas as doenças, exceto para possível detecção de DRM no sangue e/ou medula óssea) com tratamento contínuo de pelo menos 2 meses com inibidor de ALK ou brentuximabe vedotina, se disponível combinado ou não com quimioterapia C2.I- 2. ALK+ ALCL recidivante/refratário de alto risco para quem um transplante de células-tronco hematopoiéticas é considerado após RC

Critério de exclusão:

E-1. Pacientes com TCTH alogênico prévio menos de 3 meses antes da inclusão no estudo E-2. Pacientes com HSCT alogênico prévio e qualquer doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) e/ou qualquer GVHD anterior de grau 3 ou 4 de acordo com o Registro Internacional de Transplante de Medula Óssea (ITBMR) E-3. Transplante de órgão anterior E-4. Hemofagocitose significativa na medula óssea, baço, linfonodos ou fígado deve ser discutida com o Patrocinador Coordenador antes da inclusão E-5. Presença de qualquer toxicidade relacionada ao tratamento de grau 2 ≥ CTCAE, com exceção de alopecia, fadiga e neuropatia periférica.

E-6. História ou evidência de doença grave descontrolada que contra-indica o uso de um medicamento experimental ou coloca o paciente em risco inaceitável de complicações do tratamento E-7. Histórico ou evidência de infecção aguda ou crônica grave, a menos que esteja totalmente curado pelo menos quatro semanas antes da triagem E-8. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) E-9. Teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica.

E-10. Histórico ou evidência de qualquer doença autoimune. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.

E-11. Indivíduos com outra patologia que requerem tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal > 10 mg diários de equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.

E-12. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente dos produtos (medicamento ou ingredientes do estudo) E-13. Administração concomitante de qualquer outra terapia antitumoral E-14. Doença cardíaca não controlada clinicamente significativa (incluindo história de qualquer arritmia cardíaca, por exemplo, arritmias ventriculares, supraventriculares, nodais ou anormalidade de condução dentro de 12 meses após a triagem).

E-15. Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira dose da droga do estudo E-16. Paciente do sexo feminino grávida ou amamentando E-17. Paciente sob tutela ou privado de liberdade por decisão judicial ou administrativa, paciente sob salvaguarda da justiça ou incapaz de dar seu consentimento, paciente submetido a atendimento psiquiátrico sob coação E-18. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante o estudo