Nivolumab pour l'ALK+ pédiatrique et adulte récidivant/réfractaire, pour l'évaluation de la réponse chez les patients atteints d'une maladie évolutive (cohorte 1) ou comme immunothérapie de consolidation chez les patients en rémission complète après rechute (cohorte 2) (NIVO-ALCL)

Critère d'intégration:

Tous les critères de I-1 à I-10 sont requis pour tous les patients, en plus des critères spécifiques à la cohorte

I-1. Preuve histologiquement confirmée d'ALCL ALK+ récidivant/réfractaire. Si la biopsie n'a pas pu être réalisée, le statut rechuteur/réfractaire doit être confirmé par analyse moléculaire dans la mesure du possible (augmentation de la PCR quantitative MRD à 2 mesures consécutives qualifiant une augmentation significative selon le même laboratoire de référence, avec des signes cliniques et des symptômes évocateurs de la progression de la maladie ). Dans ce cas, le statut récidivant/réfractaire doit être examiné et confirmé par l'investigateur coordinateur international.

I-2. Âge à l'inclusion > 6 mois I-3. Aucun lavage n'est nécessaire, mais les patients doivent avoir récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements antérieurs avant l'inscription à l'étude. Une cure courte de corticoïdes est autorisée au début de Nivolumab si elle est cliniquement indiquée

I-4. Fonction organique adéquate :

• Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) ≥750/μL chez les patients sans atteinte de la moelle osseuse et ≥500/μL chez les patients avec atteinte de la moelle osseuse (non pris en charge)
• Numération plaquettaire ≥ 75 000/μL chez les patients sans atteinte de la moelle osseuse et 50 000 chez les patients avec atteinte de la moelle osseuse (non pris en charge)
• Hémoglobine ≥8,0 g/dL (la transfusion est autorisée)
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN chez les patients sans atteinte hépatique et < 2,5 LSN chez les patients avec atteinte hépatique
• Alanine aminotransférase (ALT)/transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) ≤ 3 x LSN chez les patients sans atteinte hépatique et < 5 LSN chez les patients avec atteinte hépatique
• Aspartate aminotransférase (AST)/transaminase glutamique oxaloacétique sérique/SGOT ≤ 3 x LSN chez les patients sans atteinte hépatique et < 5 LSN chez les patients avec atteinte hépatique I-5. Indice de performance : indice de performance de Karnofsky (pour les patients > 12 ans) ou score de Lansky Play (pour les patients ≤ 12 ans) ≥ 40 %.

I-6. Capable de se conformer à la gestion programmée de la maladie (traitement et suivi) et à la gestion de la toxicité I-7. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique β-HCG négatif dans les 24 heures précédant le début du traitement. Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception acceptable et appropriée pendant l'étude et pendant au moins 5 mois après la dernière administration du traitement à l'étude. Les patients de sexe masculin sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser un préservatif pendant l'étude et pendant au moins 7 mois après la dernière administration du traitement de l'étude. I-8. Consentement éclairé écrit des parents/représentants légaux, du patient et consentement approprié à l'âge avant que toute procédure de dépistage spécifique à l'étude ne soit menée conformément aux directives locales, régionales ou nationales.

I-9. Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire de celui-ci selon les exigences locales.

I-10. Les patients ayant déjà subi une GCSH allogénique peuvent être inclus si cela est cliniquement indiqué (voir les critères de non-inclusion concernant une GCSH allogénique antérieure). Dans ce cas, l'inclusion dans l'étude doit être confirmée par l'investigateur coordinateur international.

Cohorte 1 :

Pour être inscrit dans la cohorte 1, tous les critères de C1.I-1 à C1.I-2 sont requis, en plus des critères I-1 à I-10 C1.I-1. Maladie évolutive mesurable avec au moins une lésion de plus de 1,5 cm et/ou maladie évaluable en PET-CT C1.I-2. Traitement antérieur, y compris chimiothérapie et inhibiteur de l'ALK ou brentuximab vedotin, si disponible.

Cohorte 2 :

Pour être inscrit dans la cohorte 2, tous les critères de C2.I-1 à C2.I-2 sont requis, en plus des critères I-1 à I-10 C2.I-1. Réponse complète (disparition de toute maladie sauf détection éventuelle de MRM dans le sang et/ou la moelle osseuse) avec un traitement en cours d'au moins 2 mois avec un inhibiteur de l'ALK ou le brentuximab védotine, si disponible associé ou non à une chimiothérapie C2.I- 2. ALCL ALK+ récidivant/réfractaire à haut risque pour qui une greffe de cellules souches hématopoïétiques est envisagée après RC

Critère d'exclusion:

E-1. Patients avec GCSH allogénique antérieur moins de 3 mois avant l'inclusion dans l'étude E-2. Patients ayant déjà subi une GCSH allogénique et toute maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD) et/ou toute GVHD de grade 3 ou 4 selon le Registre international des greffes de moelle osseuse (ITBMR) E-3. Transplantation d'organe antérieure E-4. Une hémophagocytose significative dans la moelle osseuse, la rate, les ganglions lymphatiques ou le foie doit être discutée avec le promoteur coordinateur avant l'inclusion E-5. Présence de toute toxicité liée au traitement ≥ CTCAE grade 2, à l'exception de l'alopécie, de la fatigue et de la neuropathie périphérique.

E-6. Antécédents ou preuves d'une maladie grave non contrôlée qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou expose le patient à un risque inacceptable de complications liées au traitement E-7. Antécédents ou signes d'infection aiguë ou chronique grave à moins qu'ils ne soient complètement guéris au moins quatre semaines avant le dépistage E-8. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) E-9. Test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique.

E-10. Antécédents ou preuves de toute maladie auto-immune. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.

E-11. - Sujets présentant une autre pathologie nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.

E-12. Hypersensibilité connue à l'un des composants des produits (médicament à l'étude ou ingrédients) E-13. Administration concomitante de tout autre traitement antitumoral E-14. Cardiopathie cliniquement significative et non contrôlée (y compris des antécédents d'arythmies cardiaques, par exemple des arythmies ventriculaires, supraventriculaires, nodales ou une anomalie de la conduction dans les 12 mois suivant le dépistage).

E-15. Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude E-16. Patiente enceinte ou allaitante E-17. Malade sous tutelle ou privé de sa liberté par décision judiciaire ou administrative, malade sous les garanties de la justice ou incapable de donner son consentement, malade en soins psychiatriques sous contrainte E-18. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental pendant l'étude