Nivolumab para ALK+ recidivante/refractario en pacientes pediátricos y adultos, para la evaluación de la respuesta en pacientes con enfermedad progresiva (cohorte 1) o como inmunoterapia de consolidación en pacientes en remisión completa después de una recaída (cohorte 2) (NIVO-ALCL)

Criterios de inclusión:

Se requieren todos los criterios de I-1 a I-10 para todos los pacientes, además de los criterios específicos de la cohorte.

I-1. Evidencia histológicamente confirmada de ALCL ALK+ recidivante/refractario. Si no se pudo realizar la biopsia, el estado de recaída/refractario debe confirmarse mediante análisis molecular siempre que sea posible (aumento de la PCR cuantitativa de MRD en 2 medidas consecutivas que califiquen para un aumento significativo según el mismo laboratorio de referencia, con signos y síntomas clínicos que sugieran progresión de la enfermedad ). En este caso, el estado de recaída/refractario debe ser revisado y confirmado por el investigador coordinador internacional.

I-2. Edad de inclusión > 6 meses I-3. No se necesita lavado, pero los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos de toda la terapia anterior antes de inscribirse en el estudio. Se permite un curso corto de esteroides al comienzo de Nivolumab si está clínicamente indicado

I-4. Función adecuada del órgano:

• Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥750/μL en pacientes sin compromiso de la médula ósea y ≥500/μL en pacientes con compromiso de la médula ósea (sin apoyo)
• Recuento de plaquetas ≥75 000/μL en pacientes sin afectación de la médula ósea y 50 000 en pacientes con afectación de la médula ósea (sin respaldo)
• Hemoglobina ≥8,0 g/dL (se permite transfusión)
• Creatinina sérica ≤1.5 x límite superior normal (LSN) para la edad
• Bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN en pacientes sin compromiso hepático y < 2,5 ULN en pacientes con compromiso hepático
• Alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) ≤3 x ULN en pacientes sin compromiso hepático y < 5 ULN en pacientes con compromiso hepático
• Aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxaloacética sérica/SGOT ≤3 x ULN en pacientes sin compromiso hepático y < 5 ULN en pacientes con compromiso hepático I-5. Estado funcional: estado funcional de Karnofsky (para pacientes >12 años) o puntuación de Lansky Play (para pacientes ≤12 años) ≥ 40 %.

I-6. Capaz de cumplir con el manejo de la enfermedad programado (tratamiento y seguimiento), y con el manejo de la toxicidad I-7. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo de β-HCG en suero negativa dentro de las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento. Las mujeres en edad fértil sexualmente activas deben aceptar usar métodos anticonceptivos aceptables y apropiados durante el estudio y durante al menos 5 meses después de la última administración del tratamiento del estudio. Los pacientes varones sexualmente activos deben aceptar usar preservativos durante el estudio y durante al menos 7 meses después de la última administración del tratamiento del estudio. I-8. Consentimiento informado por escrito de los padres/representante legal, paciente y asentimiento apropiado para la edad antes de realizar cualquier procedimiento de detección específico del estudio de acuerdo con las pautas locales, regionales o nacionales.

I-9. Paciente afiliado a un régimen de seguridad social o beneficiario del mismo según los requisitos locales.

I 10. Se pueden incluir pacientes con HSCT alogénico previo si está clínicamente indicado (consulte los criterios de no inclusión con respecto a HSCT alogénico previo). En este caso, la inclusión en el estudio debe ser confirmada por el investigador coordinador internacional.

Cohorte 1:

Para estar inscrito en la Cohorte 1, se requieren todos los criterios de C1.I-1 a C1.I-2, además de los criterios I-1 a I-10 C1.I-1. Enfermedad progresiva medible con al menos una lesión de más de 1,5 cm y/o enfermedad evaluable en PET-CT C1.I-2. Tratamiento previo que incluya quimioterapia e inhibidor de ALK o brentuximab vedotin, si está disponible.

Cohorte 2:

Para estar inscrito en la Cohorte 2, se requieren todos los criterios de C2.I-1 a C2.I-2, además de los criterios I-1 a I-10 C2.I-1. Respuesta completa (desaparición de toda la enfermedad excepto la posible detección de EMR en sangre y/o médula ósea) con un tratamiento continuo de al menos 2 meses con un inhibidor de ALK o brentuximab vedotin, si está disponible combinado o no con quimioterapia C2.I- 2. ALCL ALK+ recidivante/refractario de alto riesgo para quienes se considera un trasplante de células madre hematopoyéticas después de RC

Criterio de exclusión:

E-1. Pacientes con HSCT alogénico previo menos de 3 meses antes de la inclusión en el estudio E-2. Pacientes con HSCT alogénico previo y cualquier enfermedad activa de injerto contra huésped (EICH) y/o cualquier EICH anterior de grado 3 o 4 según el Registro internacional de trasplante de médula ósea (ITBMR) E-3. Trasplante de órgano previo E-4. La hemofagocitosis significativa en la médula ósea, el bazo, los ganglios linfáticos o el hígado debe discutirse con el patrocinador coordinador antes de la inclusión E-5. Presencia de cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento de grado ≥ CTCAE 2, a excepción de alopecia, fatiga y neuropatía periférica.

E-6. Antecedentes o evidencia de una enfermedad grave no controlada que contraindique el uso de un fármaco en investigación o ponga al paciente en un riesgo inaceptable de complicaciones del tratamiento E-7. Antecedentes o evidencia de infección grave aguda o crónica, a menos que haya sanado por completo al menos cuatro semanas antes de la selección E-8. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) E-9. Prueba positiva para antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indica infección aguda o crónica.

E-10. Antecedentes o evidencia de alguna enfermedad autoinmune. Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una afección autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.

E-11. Sujetos con otra patología que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

E-12. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de los productos (medicamento del estudio o ingredientes) E-13. Administración concurrente de cualquier otra terapia antitumoral E-14. Enfermedad cardíaca no controlada clínicamente significativa (incluidos antecedentes de cualquier arritmia cardíaca, por ejemplo, arritmias ventriculares, supraventriculares, nodales o anomalías de la conducción dentro de los 12 meses posteriores a la selección).

E-15. Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio E-16. Paciente mujer embarazada o en periodo de lactancia E-17. Paciente bajo tutela o privado de su libertad por decisión judicial o administrativa, paciente bajo tutela de justicia o incapaz de dar su consentimiento, paciente bajo coacción bajo atención psiquiátrica E-18. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante el estudio