Um estudo da eficácia e segurança da quimioterapia combinada com toripalimabe no câncer avançado do trato biliar

Critério de inclusão:

1. Macho ou fêmea. Idade ≥ 18 anos e ≤75 anos.
2. câncer de ducto biliar avançado documentado histologicamente, incluindo câncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma intra-hepático e extra-hepático, amostra dentro de um ano disponível para teste (pelo menos 10 cortes patológicos) .
3. pelo menos uma lesão mensurável em CT/MRI abdominal de acordo com RESIST 1.1 é necessária.
4. Pontuação de Karnofsky≥ 80.
5. Função hematológica adequada: Contagem de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L, Plaquetas ≥ 100 × 109/L e Hemoglobina ≥90g/L.
6. Função hepática adequada: bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN); AST (SGOT) e ALT (SGPT) < 2,5 × LSN na ausência de metástases hepáticas, ou < 5 × LSN em caso de metástases hepáticas. ALP ≤ 2,5 × limite superior do normal (LSN); ALB ≥30g/L.
7. Função renal adequada: Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN e depuração da creatinina ≥ 60 ml/min.
8. Função de coagulação adequada: INR/PT≤ 1,5 x LSN, aPTT≤ 1,5 x LSN.
9. Nenhuma doença concomitante grave que ameace a sobrevida dos pacientes para menos de 5 anos.
10. Consentimento informado por escrito (assinado).
11. Boa conformidade com os procedimentos do estudo, incluindo exames laboratoriais e auxiliares e tratamento.
12. Pacientes do sexo feminino não devem estar grávidas ou amamentando.
13. Concordar em tomar medidas contraceptivas durante o tratamento e em 120 dias após a última dose de Toripalimabe ou em 180 dias após a última dose de quimioterapia.

Critério de exclusão:

1. história de quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou ressecção radical para câncer de vias biliares, exceto aqueles pacientes que recidivaram após 6 meses desde a última vez de terapia adjuvante.
2. pacientes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune refratária.
3. pacientes com tumor maligno ativo nos últimos 2 anos, exceto o tumor estudado nesta pesquisa ou tumor curado localmente, como câncer de pele basocelular ou espinocelular ressecado, câncer superficial de bexiga, carcinoma cervical ou de mama in situ.
4. derrame pleural incontrolável, derrame pericárdico ou ascite 2 semanas antes do recrutamento.
5. pacientes que têm sangramento do trato digestivo em 2 semanas antes do recrutamento ou com alto risco de sangramento.
6. perfuração/fístula do trato gastrointestinal em 6 meses antes do recrutamento.
7. perder mais de 20% do peso corporal em 2 meses antes do recrutamento.
8. história de doença pulmonar: doença pulmonar intersticial, pneumonite não infecciosa, fibrose pulmonar, doença pulmonar aguda.
9. doenças sistêmicas incontroláveis, incluindo diabetes, hipertensão, etc.
10. infecções crônicas ou ativas graves que necessitam de tratamento antibacteriano, antifúngico ou antiviral sistêmico, incluindo tuberculose ou HIV, etc.
11. pacientes com hepatite B crônica não tratada ou HBV DNA acima de 500 UI/ml ou HCV RNA positivo.

12. pacientes com quaisquer fatores de risco cardiovascular abaixo:

    1. dor torácica cardíaca ocorrendo 28 dias antes do recrutamento, definida como dor moderada que limita a atividade diária.
    2. embolia pulmonar com sintomas ocorrendo em 28 dias antes do recrutamento.
    3. infarto agudo do miocárdio ocorrendo em 6 meses antes do recrutamento.
    4. qualquer história de insuficiência cardíaca atingindo grau 3/4 da NYHA em 6 meses antes do recrutamento.
    5. arritmias ventriculares de Grau 2 ou superior em 6 meses antes do recrutamento, ou acompanhadas de taquiarritmias supraventriculares que requerem tratamento médico.
    6. acidente vascular cerebral dentro de 6 meses antes do recrutamento.
13. pacientes com neuropatia periférica NCI CTC AE grau 1, exceto aqueles com desaparecimento apenas do reflexo tendinoso profundo.
14. lesão renal moderada ou grave [taxa de depuração de creatinina≤50 ml/min (de acordo com a equação de Cockroft & Gault)], ou Scr>LSN.
15. alérgico a qualquer droga neste estudo.
16. história de transplante alogênico de células-tronco ou transplante de órgãos.
17. uso de esteroides (dosagem >10mg/dia de prednisona) ou outra terapia imunossupressora sistêmica 14 dias antes do recrutamento, exceto pacientes tratados com esquemas abaixo: a. esteroides para reposição hormonal (dosagem >10mg/dia de prednisona); b. esteróides para aplicação local com pouca absorção sistêmica; c. esteroides de curto prazo (≤ 7 dias) para prevenir alergia ou vômito.
18. vacinados com vacina viva em 4 semanas antes do recrutamento.
19. recebendo tratamento imune (interleucina, interferon, timina) ou tratamento de outros ensaios em 28 dias antes do recrutamento.
20. recebendo radiação paliativa em 14 dias antes do recrutamento.
21. história de anti PD-1, PD-L1, PD-L2 ou qualquer outra coestimulação específica de células T ou tratamento direcionado à via de checkpoint.
22. receber operação em 28 dias antes do recrutamento, somente se a operação for minimamente invasiva, por exemplo PICC.
23. para pacientes com epilepsia não controlada, doenças do SNC ou histórico de transtorno mental, os pesquisadores devem avaliar se suas doenças impedirão a assinatura do consentimento informado ou a adesão ao tratamento.
24. existência de situação potencial que impedirá a administração do medicamento ou afetará a análise de toxicidade ou abuso de álcool/drogas.