Estudo Pragmático de Fase II para Otimizar o Tratamento Neoadjuvante e a Desescalada Cirúrgica no Cancro da Mama Precoce HR+/HER2- Utilizando Oncotype DX e Abemaciclib (VIOLET)

Critérios de Inclusão:

• mulheres com 18 anos ou mais
• diagnóstico primário e histologicamente confirmado de carcinoma mamário invasivo,
• tumor positivo para o recetor de estrogénio (RE), definido como ≥10% por imuno-histoquímica e medido de acordo com as diretrizes ASCO/CAP (Allison et al.2020). Qualquer expressão do recetor de progesterona é aceitável (de acordo com a avaliação local)
• tumor negativo para o recetor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) documentado de acordo com as diretrizes ASCO/CAP, avaliado localmente,
• estadio II-IIIB de acordo com a classificação TNM da AJCC (8.ª edição). Ausência de metástases à distância (com exceção de tumor detetado nos gânglios da cadeia mamária interna por procedimento de gânglio sentinela),
• candidata a receber quimioterapia neoadjuvante de acordo com a indicação de um conselho multidisciplinar de tumor,
• não elegível para cirurgia conservadora da mama inicial (mas considerada potencialmente elegível para receber uma CCS em caso de redução do estadio do tumor) E/OU não candidata a dissecção do gânglio linfático sentinela devido a doença ganglionar clinicamente positiva
• Estado de Performance do Eastern Cooperative Oncology Group 0-1,
• a doente é capaz de engolir medicamentos orais

• parâmetros hematológicos normais:

  a.) contagem absoluta de neutrófilos ≥1500/mm3 (1,5 × 10 9/L), b) plaquetas ≥ 100 × 10 9/L, c) hemoglobina ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L)). As doentes podem receber transfusões de eritrócitos para atingir este nível de hemoglobina, a critério do investigador. O tratamento inicial não deve começar antes do dia seguinte à transfusão de eritrócitos

• função renal normal: concentração sérica de creatinina ≤1,5 ULN ou depuração calculada ≥50 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault,

• função hepática normal:

  a.) bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (ULN). São permitidas doentes com síndrome de Gilbert com bilirrubina total ≤2,0 vezes ULN e bilirrubina direta dentro dos limites normais., b) AST e ALT ≤ 3 × ULN, c) fosfatase alcalina ≤ 2,5 × ULN,

• mulheres com potencial de procriação devem ter teste de gravidez negativo documentado dentro de 2 semanas (preferencialmente 7 dias) antes da entrada no estudo e devem concordar com contraceção não hormonal eficaz (método de barreira - preservativos, diafragma - também em conjunto com gel espermicida, ou abstinência total) após o teste de gravidez e até à cirurgia. Contraceptivos hormonais orais, injetáveis ou implantáveis ou DIU medicado não são permitidos durante o ensaio,
• disposição para se submeter a cirurgia mamária após o tratamento neoadjuvante ótimo, e para fornecer amostras de sangue e tumor para os fins do estudo, incluindo a submissão para avaliação central do teste Oncotype Dx.

Critérios de Exclusão:

• presença de metástases à distância (estadio IV) ou doença em estadio IIIC,
• cancro da mama inflamatório ou localmente avançado, inoperável
• cancro da mama invasivo ipsilateral prévio em qualquer altura,

• neoplasia maligna invasiva prévia ou concomitante. As exceções são doentes com as seguintes (e apenas as seguintes) neoplasias malignas (prévias ou concomitantes), se adequadamente tratadas:

  1. carcinoma basocelular ou espinocelular da pele,
  2. melanoma in situ,
  3. carcinoma in situ não mamário sem invasão,
  4. carcinoma da mama in situ contra- ou ipsilateral,
  5. neoplasia maligna invasiva não mamária diagnosticada há pelo menos 5 anos e sem recidiva,
  6. cancro da tiroide papilar estadio I,
  7. carcinoma do colo do útero estadio Ia,
  8. cancro do endométrio endometrióide estadio Ia ou b,
  9. cancro do ovário borderline ou estadio I
• história conhecida de angina não controlada ou sintomática, hipertensão não controlada (≥ 180/110 mmHg), diabetes mellitus não controlado, dispneia em repouso, terapia crónica com oxigénio, insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), síncope de etiologia cardiovascular, arritmia ventricular de origem patológica (incluindo, mas não se limitando a, taquicardia ventricular e fibrilhação ventricular), ou paragem cardíaca súbita
• mulheres grávidas ou a amamentar (a amamentação tem de cessar antes da entrada no estudo)
• a doente tem condições médicas pré-existentes graves e/ou não controladas que, a critério do investigador, impediriam a participação neste estudo (por exemplo, doença pulmonar intersticial, dispneia grave em repouso ou que requeira oxigenoterapia, insuficiência renal grave [por exemplo, depuração estimada de creatinina <30ml/min], história de ressecção cirúrgica maior envolvendo o estômago ou intestino delgado, ou doença de Crohn pré-existente ou colite ulcerosa ou uma condição crónica pré-existente que resulte em diarreia de grau 2 ou superior na linha de base),
• A doente foi submetida a cirurgia maior dentro de 14 dias antes da entrada no estudo.
• A doente recebeu um tratamento experimental num ensaio clínico nos últimos 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da entrada no estudo, ou está atualmente inscrita em qualquer outro tipo de investigação médica (por exemplo: dispositivo médico) considerado pelo patrocinador como não sendo científica ou medicamente compatível com este estudo.
• A doente tem infeção bacteriana sistémica ativa (que requeira antibióticos intravenosos [IV] no momento de iniciar o tratamento do estudo), infeção fúngica ou infeção viral detetável (como positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana ou com hepatite B ou C ativa conhecida [por exemplo, antigénio de superfície da hepatite B positivo])
• contra-indicações ou hipersensibilidade conhecida ao medicamento do ensaio ou excipientes,
• uso de quaisquer agentes investigacionais anti-cancro dentro de 30 dias antes do início previsto do tratamento do ensaio