Segurança e tolerabilidade de novos produtos de nutrição médica para tratamento de NAFLD (052920190055)

Critério de inclusão:

• Homens ou mulheres com idade entre 18 e 75 anos inclusive;
• Vontade de participar com base no formulário de consentimento informado por escrito;
• Evidência documentada da presença de doença hepática gordurosa não alcoólica, definida com base no seguinte: esteato-hepatite avaliada por biópsia hepática realizada dentro de 12 meses antes da inscrição (quando a biópsia hepática estiver disponível, pelo menos uma pontuação de 1 em cada componente do NAS (esteatose pontuado 0-3, degeneração balonística pontuada 0-2 e inflamação lobular pontuada 0-3), NAS ≥4, estágio de fibrose de 1 ou superior e abaixo de 4, de acordo com o sistema de estadiamento de fibrose NASH CRN deve estar presente); ou marcadores ultrassonográficos de fígado gorduroso em combinação com alanina aminotransferase elevada persistente (ALT; ausência de valor normal de ALT no último ano), obesidade definida por índice de massa corporal (IMC) ≥30, síndrome metabólica (definição do NCEP ATP III), diabetes tipo 2, ou modelo de avaliação da homeostase da resistência à insulina (HOMA-IR) >6;
• Pacientes nos quais é seguro e prático proceder ao tratamento especializado com produtos alimentares medicinais;
• Se um paciente for tratado com 1 dos seguintes medicamentos: vitamina E (>400 UI/dia), ácidos graxos poliinsaturados (>2 g/dia) ou ácido ursodesoxicólico; uma dose estável de pelo menos 6 meses antes da inscrição;

• Para pacientes com diabetes tipo 2, a glicemia deve ser controlada. Se a glicemia for controlada por medicamentos antidiabéticos, a mudança na terapia antidiabética deve seguir estes requisitos:

  • sem alteração qualitativa 6 meses antes da randomização (ou seja, implementação de uma nova terapia antidiabética) para pacientes tratados com metformina, gliptinas, sulfoniluréias, inibidores do cotransportador de sódio/glicose (SGLT) 2, agonistas do peptídeo semelhante ao glucagon (GLP)-1 , ou insulina. Mudanças de dose desses medicamentos são permitidas nos 6 meses anteriores à randomização, exceto para agonistas de GLP-1, que devem permanecer em dose estável nos 12 meses anteriores à inclusão.
  • nenhuma aplicação de qualquer antidiabético antes do final do tratamento (dia 14).

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou amamentando;
• Cirrose hepática baseada em histologia hepática ou medidas de rigidez hepática (> ou igual a 14 kPa), ou APRI > ou igual a 1; ou pontuação BARD > ou igual a 2.
• Insuficiência cardíaca crônica conhecida (Grau I a IV da classificação da New York Heart Association).
• História de cirurgia bariátrica eficiente dentro de 5 anos antes da inscrição.
• Hipertensão não controlada durante o Período de Triagem, apesar da terapia anti-hipertensiva ideal.
• Pacientes com diabetes tipo 1.
• Pacientes com hemoglobina A1c [HbA1c] >9,0%.
• Pacientes com histórico de evento cardíaco agudo clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da triagem
• Perda de peso de mais de 5% dentro de 6 meses antes da randomização.
• História atual ou recente (< 5 anos) de consumo significativo de álcool. Para os homens, o consumo significativo é definido como superior a 30 g de álcool puro por dia. Para as mulheres, é normalmente definido como mais de 20 g de álcool puro por dia

• Outras causas bem documentadas de doença hepática crônica de acordo com os procedimentos de diagnóstico padrão, incluindo, entre outros:

  • antígeno de superfície positivo para hepatite B
  • RNA do Vírus da Hepatite C (HCV) positivo (testado em caso de infecção por HCV curada conhecida ou HCV Ab positivo na triagem)
  • suspeita de doença hepática induzida por drogas
  • doença hepática alcoólica
  • hepatite autoimune
  • doença de Wilson
  • cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária
  • hemocromatose homozigótica genética
  • carcinoma hepatocelular (CHC) conhecido ou suspeito
  • história ou transplante de fígado planejado, ou pontuação MELD atual >12
• Hipersensibilidade conhecida ao produto em investigação ou a qualquer um de seus componentes.
• Pacientes que estão atualmente participando, planejam participar ou participaram de um teste de medicamento experimental ou teste de dispositivo médico contendo substância ativa dentro de 30 dias ou cinco meias-vidas, o que for mais longo, antes da triagem.

• Uso dos seguintes medicamentos concomitantes:

  • Fibratos não são permitidos a partir de 2 meses antes da randomização. Pacientes que usaram estatinas, ezetimiba ou outros medicamentos hipolipemiantes não fibrosos antes da triagem podem participar se a dosagem tiver sido mantida constante por pelo menos 2 meses antes da triagem.
  • Atualmente tomando medicamentos que podem induzir esteatose/esteato-hepatite, incluindo, mas não restrito a: corticosteróides (somente administração parenteral e oral crônica), amiodarona (Cordarone), tamoxifeno (Nolvadex) e metotrexato (Rheumatrex, Trexall), que não são permitidos 30 dias antes da triagem e até o final do tratamento.
  • Atualmente tomando qualquer medicamento que possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do medicamento do estudo ou que possa levar à indução ou inibição de enzimas microssomais, por exemplo, indometacina, que não são permitidas desde a randomização até o final do tratamento.

• Pacientes com as seguintes doenças ou condições associadas:

  • Quaisquer condições médicas que possam diminuir a expectativa de vida para menos de 2 anos, incluindo cânceres conhecidos;
  • Evidência de qualquer outra doença imunológica, endócrina, hematológica, gastrointestinal, neurológica, neoplásica ou psiquiátrica instável ou clinicamente significativa não tratada;
  • Instabilidade mental ou incompetência, de modo que a validade do consentimento informado ou a capacidade de cumprir o estudo seja incerta.

• os pacientes não devem apresentar nenhum dos seguintes critérios biológicos de exclusão:

  • Anticorpo positivo anti-vírus da imunodeficiência humana.
  • Aspartato aminotransferase (AST) e/ou ALT >10 x limite superior do normal (LSN).
  • Bilirrubina conjugada > 26 umol/l devido a função hepática alterada (pacientes com Doença de Gilbert são permitidos no estudo.
  • Razão normalizada internacional >1,40 devido a alteração da função hepática.
  • Contagem de plaquetas <100.000/mm^3 devido a hipertensão portal.
  • Doença renal significativa, incluindo síndrome nefrítica, doença renal crônica (definida como pacientes com marcadores de dano renal ou taxa de filtração glomerular estimada [eGFR] inferior a 60 ml/min/1,73 m^2).
• Pacientes para os quais a participação no estudo não é razoável de acordo com a opinião do Investigador ou nos casos em que a participação no estudo pode colocar o paciente em qualquer tipo de risco.

Serão excluídos da análise os dados de pacientes com evidência ou suspeita de adesão ao tratamento instituído inferior a 80%