Sicurezza e tollerabilità di nuovi prodotti per la nutrizione medica per il trattamento della NAFLD (052920190055)

Criterio di inclusione:

• Maschi o femmine di età compresa tra 18 e 75 anni compresi;
• Disponibilità a partecipare sulla base del modulo di consenso informato scritto;
• Evidenza documentata della presenza di steatosi epatica non alcolica, definita sulla base di quanto segue: steatoepatite valutata mediante biopsia epatica prelevata entro 12 mesi prima dell'arruolamento (quando è disponibile la biopsia epatica, almeno un punteggio di 1 in ciascun componente del NAS (steatosi punteggio 0-3, degenerazione a palloncino con punteggio 0-2 e infiammazione lobulare con punteggio 0-3), NAS ≥4, stadio di fibrosi di 1 o superiore e inferiore a 4, secondo il sistema di stadiazione della fibrosi NASH CRN dovrebbe essere presente); o marcatori ecografici di fegato grasso in combinazione con alanina aminotransferasi elevata persistente (ALT; assenza di un valore normale di ALT nell'ultimo anno), obesità definita da un indice di massa corporea (BMI) ≥30, sindrome metabolica (definizione NCEP ATP III), diabete di tipo 2 o valutazione del modello di omeostasi dell'insulino-resistenza (HOMA-IR) >6;
• Pazienti in cui è sicuro e pratico procedere con il trattamento specializzato di prodotti alimentari medici;
• Se un paziente è trattato con uno dei seguenti farmaci: vitamina E (>400 UI/die), acidi grassi polinsaturi (>2 g/die) o acido ursodesossicolico; una dose stabile da almeno 6 mesi prima dell'arruolamento;

• Per i pazienti con diabete di tipo 2, la glicemia deve essere controllata. Se la glicemia è controllata da farmaci antidiabetici, il cambiamento nella terapia antidiabetica deve seguire questi requisiti:

  • nessun cambiamento qualitativo 6 mesi prima della randomizzazione (cioè implementazione di una nuova terapia antidiabetica) per i pazienti trattati con metformina, gliptine, sulfoniluree, inibitori del cotrasportatore sodio/glucosio (SGLT) 2, agonisti del peptide simile al glucagone (GLP)-1 , o insulina. Le modifiche della dose di questi farmaci sono consentite nei 6 mesi precedenti la randomizzazione, ad eccezione degli agonisti del GLP-1, che devono rimanere a una dose stabile nei 12 mesi precedenti l'arruolamento.
  • nessuna implementazione di farmaci antidiabetici prima della fine del trattamento (giorno 14).

Criteri di esclusione:

• Donne incinte o che allattano;
• Cirrosi epatica basata su misurazioni dell'istologia epatica o della rigidità epatica (> o uguale a 14 kPa), o APRI > o uguale a 1; o punteggio BARD > o uguale a 2.
• Insufficienza cardiaca cronica nota (grado da I a IV della classificazione della New York Heart Association).
• Storia di chirurgia bariatrica efficiente entro 5 anni prima dell'arruolamento.
• Ipertensione incontrollata durante il periodo di screening nonostante una terapia antipertensiva ottimale.
• Pazienti con diabete di tipo 1.
• Pazienti con emoglobina A1c [HbA1c] >9,0%.
• Pazienti con una storia di evento cardiaco acuto clinicamente significativo entro 6 mesi prima dello screening
• Perdita di peso superiore al 5% entro 6 mesi prima della randomizzazione.
• Storia attuale o recente (<5 anni) di consumo significativo di alcol. Per gli uomini, il consumo significativo è definito come superiore a 30 g di alcol puro al giorno. Per le donne, è tipicamente definito come superiore a 20 g di alcol puro al giorno

• Altre cause ben documentate di malattia epatica cronica secondo le procedure diagnostiche standard incluse, ma non limitate a:

  • antigene di superficie dell'epatite B positivo
  • RNA del virus dell'epatite C (HCV) positivo (testato in caso di infezione da HCV già curata o HCV Ab positivo allo screening)
  • sospetto di malattia epatica indotta da farmaci
  • malattia epatica alcolica
  • epatite autoimmune
  • malattia di Wilson
  • cirrosi biliare primitiva, colangite sclerosante primitiva
  • emocromatosi genetica omozigote
  • carcinoma epatocellulare (HCC) noto o sospetto
  • storia o trapianto di fegato programmato, o punteggio MELD attuale >12
• Ipersensibilità nota al prodotto sperimentale o a uno qualsiasi dei suoi componenti.
• Pazienti che stanno attualmente partecipando, pianificano di partecipare o hanno partecipato a una sperimentazione sperimentale su un farmaco o su un dispositivo medico contenente sostanza attiva entro 30 giorni o cinque emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima dello Screening.

• Uso dei seguenti farmaci concomitanti:

  • I fibrati non sono consentiti da 2 mesi prima della randomizzazione. I pazienti che hanno utilizzato statine, ezetimibe o altri farmaci ipolipemizzanti non fibrosi prima dello screening possono partecipare se il dosaggio è stato mantenuto costante per almeno 2 mesi prima dello screening.
  • Assumere attualmente farmaci che possono indurre steatosi/steatoepatite inclusi, ma non limitati a: corticosteroidi (solo somministrazione parenterale e orale cronica), amiodarone (Cordarone), tamoxifene (Nolvadex) e metotrexato (Rheumatrex, Trexall), che non sono consentiti 30 giorni prima dello Screening e fino alla fine del trattamento.
  • Attualmente sta assumendo farmaci che potrebbero interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco in studio o potrebbe portare all'induzione o all'inibizione di enzimi microsomiali, ad esempio indometacina, che non sono consentiti dalla randomizzazione fino alla fine del trattamento.

• Pazienti che presentano le seguenti malattie o condizioni associate:

  • Qualsiasi condizione medica che possa ridurre l'aspettativa di vita a meno di 2 anni, compresi i tumori noti;
  • Evidenza di qualsiasi altra malattia immunologica, endocrina, ematologica, gastrointestinale, neurologica, neoplastica o psichiatrica clinicamente significativa instabile o non trattata;
  • Instabilità mentale o incompetenza, tale che la validità del consenso informato o la capacità di essere conformi allo studio è incerta.

• i pazienti non devono presentare nessuno dei seguenti criteri di esclusione biologica:

  • Anticorpo anti-virus dell'immunodeficienza umana positivo.
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e/o ALT >10 volte il limite superiore della norma (ULN).
  • Bilirubina coniugata > 26 umol/l a causa di funzionalità epatica alterata (i pazienti con malattia di Gilbert sono ammessi allo studio.
  • Rapporto internazionale normalizzato > 1,40 dovuto a funzionalità epatica alterata.
  • Conta piastrinica <100.000/mm^3 a causa di ipertensione portale.
  • Malattia renale significativa, inclusa la sindrome nefritica, malattia renale cronica (definita come pazienti con marcatori di danno renale o velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] inferiore a 60 ml/min/1,73 m^2).
• Pazienti per i quali la partecipazione allo studio non è ragionevole secondo l'opinione dello Sperimentatore o nei casi in cui la partecipazione allo studio può esporre il paziente a qualsiasi tipo di rischio.

Saranno esclusi dall'analisi i dati dei pazienti con evidenza o sospetta compliance al trattamento erogato inferiore all'80%.