Dostarlimab, Cisplatina e Etoposido em Combinação com Radioterapia em Sequência Sandwich para Carcinoma Cervical Neuroendócrino de Pequenas Células

Critérios de Inclusão:

1. Serão incluídas neste estudo participantes do sexo feminino com idades entre 20 e 70 anos no dia da assinatura do consentimento informado, com diagnóstico histologicamente confirmado de CCNECC (Carcinoma de Células Neuroendócrinas do Colo do Útero) IB2-IV ou IB1 com LVSI (invasão do espaço vascular linfático) ou IVB com oligometástases (apenas num órgão distante, não mais do que 2 nódulos que possam ser abrangidos pela radioterapia) e não tratadas previamente.

   *Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (ver Apêndice 3), não estiver a amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

   1. Não é uma mulher em idade fértil (MIF) conforme definido no Apêndice 3 OU
   2. Uma MIF que concorda em participar neste ensaio deve ser informada de que após o tratamento do protocolo, a função ovárica e o potencial de procriação serão permanentemente perdidos e terá de seguir a orientação contracetiva do Apêndice 3 após a inclusão, durante o período de quimioimunoterapia neoadjuvante até ao início da radioterapia externa (EBRT).
2. Ter fornecido uma amostra de tecido tumoral arquivada ou uma biópsia recentemente obtida de uma lesão tumoral não previamente irradiada. Blocos de tecido fixado em formalina e incluído em parafina (FFPE) são preferíveis a lâminas. Biópsias recentemente obtidas são preferíveis a tecido arquivado. Pelo menos 5 biópsias em punch de 3 mm de diâmetro.
3. Ter um estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada nos 7 dias anteriores à primeira dose da intervenção do estudo.

Critérios de Exclusão:

1. Uma MIF com teste de gravidez na urina positivo nas 72 horas anteriores à alocação. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez no soro.

   Nota: no caso de terem decorrido 72 horas entre o teste de gravidez de rastreio e a primeira dose do tratamento do estudo, deve ser realizado outro teste de gravidez (urina ou soro) e este deve ser negativo para que o sujeito comece a receber a medicação do estudo.

2. Ter recebido terapia prévia com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente dirigido a outro recetor de células T estimulatório ou co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX-40, CD137).
3. Ter recebido terapia sistémica prévia contra o cancro para CCNECC, incluindo agentes investigacionais, antes da inclusão.
4. Ter recebido radioterapia pélvica prévia.
5. Ter sido submetida a cirurgia radical para cancro do colo do útero.
6. Ter recebido uma vacina viva ou vacina viva atenuada nos 30 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo. A administração de vacinas inativadas é permitida.
7. Estar atualmente a participar ou ter participado num estudo de um agente investigacional ou ter utilizado um dispositivo investigacional nas 4 semanas anteriores à primeira dose da intervenção do estudo.
8. Ter um diagnóstico de imunodeficiência ou estar a receber terapia com esteroides sistémicos crónicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
9. Ter um tumor maligno adicional conhecido que esteja em progressão ou tenha exigido tratamento ativo nos últimos 3 anos. Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma de células escamosas da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma da mama, cancro do colo do útero in situ) que tenham sido submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
10. Ter metástases do SNC ativas conhecidas e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão durante pelo menos 4 semanas por imagem de repetição (nota: a imagem de repetição deve ser realizada durante o rastreio do estudo), clinicamente estáveis e sem necessidade de tratamento com esteroides durante pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
11. Ter hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao dostarlimab e/ou a qualquer dos seus excipientes.
12. O participante tem uma doença autoimune ativa que tenha exigido tratamento sistémico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou fármacos imunossupressores). A terapia de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de substituição com corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistémico.
13. Ter um historial de pneumonite/doença intersticial pulmonar (não infeciosa) que tenha exigido esteroides ou ter pneumonite/doença intersticial pulmonar atual.
14. Ter uma infeção ativa que exija terapia sistémica.
15. Ter um historial conhecido de infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH). Nota: Não é necessário teste de VIH, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
16. Ter um historial conhecido de Hepatite B não tratada (definida como antigénio de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infeção ativa conhecida pelo vírus da Hepatite C (para aqueles com anti-HCV+, pacientes que alguma vez foram HCV RNA positivos devem ser submetidos a tratamento com agentes de ação direta (DAA) durante 8-12 semanas e confirmada a cura do HCV, definida como HCV RNA negativo na semana 12 após o fim do tratamento). Nota: É necessário teste para Hepatite B e Hepatite C, mas o paciente é elegível se estiver bem controlado.
17. Ter um historial ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anomalia laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir com a participação do participante durante toda a duração do estudo ou, na opinião do investigador tratante, não seja do melhor interesse do participante participar.
18. Alergia: O participante não pode ter historial de reações alérgicas graves e/ou anafiláticas a anticorpos quiméricos, humanos ou humanizados ou proteínas de fusão, sensibilidade a qualquer dos tratamentos do estudo ou seus componentes, ou um historial de alergia a medicamentos ou outras que contraindique a sua participação.
19. Ter sido submetido a um transplante de tecido/órgão sólido alogénico.
20. O participante recebeu uma vacina viva nos 30 dias antes do início planeado da terapia do estudo. Vacinas COVID-19 que não contenham vírus vivos são permitidas. Nota: As vacinas COVID-19 baseadas em mRNA e adenovírus são consideradas não vivas.
21. O participante tem cirrose ou doença hepática ou biliar instável atual, por avaliação do investigador, definida pela presença de ascite, encefalopatia, coagulopatia, hipoalbuminemia, varizes esofágicas/gástricas ou icterícia persistente.

Nota: Doença hepática crónica não cirrótica estável (incluindo síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos) é aceitável se o participante, de resto, cumprir os critérios de entrada.

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