Эритропоэтиновая нейропротекция в неонатальной кардиохирургии
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Гипотеза: эритропоэтин (ЭПО) защищает головной мозг новорожденных в периоперационном периоде при врожденных пороках сердца.
Используя проспективный, рандомизированный, плацебо-контролируемый, двойной слепой дизайн, конкретными целями этого исследования являются:
- Определить влияние периоперационного ЭПО на краткосрочные и долгосрочные неврологические исходы у новорожденных, перенесших операцию на сердце с оптимизированной стратегией искусственного кровообращения.
- Определить переносимость и безопасность ЭПО при краткосрочном введении.
- Определить фармакокинетику ЭПО в этой популяции.
- Определить взаимосвязь неврологического мониторинга, особенно NIRS, с неврологическими исходами с помощью оптимизированной техники искусственного кровообращения у новорожденных, позволяющей избежать глубокой гипотермической остановки кровообращения, и определить, влияет ли ЭПО на эту взаимосвязь.
Протокол: новорожденные, подвергающиеся артериальному переключению, Норвуду или смещению дуги аорты/другому полному восстановлению 2 желудочков, >35 недель гестации и ≥2,0 кг подходят.
Предоперационный день 1: NIRS в течение 12–24 часов, неврологический осмотр и доза исследуемого препарата № 1: ЭПО 500 ЕД/кг или солевой раствор плацебо за 12–72 часа до операции. Фармакокинетические данные ЭПО для 25-50 добровольных пациентов.
День операции: МРТ головного мозга непосредственно перед операцией. Анестезия/ИК в соответствии с нашей стандартной практикой (фентанил 100-200 мкг/кг, мидазолам, изофлуран, эпсилон-аминокапроновая кислота, 75 мг/кг внутривенная нагрузка пациенту и первичный ИК и инфузия 75 мг/кг/ч в операционной) с АКП руководствуясь TCD, pH stat, hct 30-35, избегайте DHCA.
POD #1: доза исследуемого препарата #2: EPO 500 единиц/кг или физиологический раствор плацебо через 24 часа после дозы #2.
Через 72 часа после операции NIRS-мониторинг. Все данные монитора собираются в электронном виде.
POD #3: Доза исследуемого препарата #3: EPO 500 единиц/кг или физиологический раствор плацебо через 48 часов после дозы #3.
7 дней после операции: МРТ головного мозга. (пентобарбитал IV). Нейроосмотр перед выпиской. 3–6 месяцев: МРТ головного мозга непосредственно перед или после 2-й операции или амбулаторно (в/в пентобарб или пропофол/мидазолам — можно использовать N2O/сево для индукции, интубация невозможна при амбулаторном лечении; ИЛИ при МРТ сердца одновременно — любой указанный метод анестезии ). NIRS x 24 ч после 2-й операции.
1 и 3 года: шкалы развития младенцев Бейли III. 5 лет: Батарея тестов на развитие нервной системы.
Ранняя первичная переменная исхода: МРТ-оценка тяжести травмы (снижение на 25%). Показатель позднего исхода по шкале развития младенцев Бейли: улучшение на 18% в возрасте 1 года.
Размер выборки: 60 пациентов: стратифицированных на 3 группы, мощность 0,85, альфа 0,05. Ожидайте поступления 2-4 пациентов в месяц.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
- Texas Children's Hospital
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- В исследование будут включены новорожденные (<30 дней), перенесшие операцию на сердце с использованием искусственного кровообращения.
Критерии включения включают пациентов с:
- единственный желудочек: синдром гипоплазии левых отделов сердца или его вариант, подвергающийся паллиативному лечению на стадии I по Норвуду или по Сано (группа SV);
- пациенты с D-транспозицией магистральных сосудов с дефектом межжелудочковой перегородки (ДМЖП) или без него, перенесшие операцию артериального переключения с закрытием ДМЖП при необходимости (группа ASO); и
- пациенты с прерванной или гипоплазированной дугой аорты с внутрисердечными дефектами (ДМЖП, ДМПП или субаортальный стеноз), которым проводится полная реконструкция 2-х желудочков, включая продвижение дуги аорты (группа ААА), любое другое поражение 2-х желудочков, запланированное для сложной анатомической пластики.
Критерий исключения:
- Гестационный возраст менее 35 недель при рождении
- Вес менее 2 кг
- Известный узнаваемый дисморфический синдром
- Хирургия, не требующая искусственного кровообращения
- Предоперационная остановка сердца, требующая непрямого массажа сердца более 3 минут
- Невозможность регистрации пациента более чем за 12 часов до операции
- Пережатие аорты не используется
- Ожидается, что время CPB будет менее 60 минут.
- Планируется минимальная температура на байпасе выше 25°C.
- Наличие известных противопоказаний к назначению ЭПО: устойчивое систолическое артериальное давление >100, гемоглобин 0,18. г/дл, известная аллергия на ЭПО или один из его компонентов
- Количество тромбоцитов >600 000 на дл, МНО <0,8.
- У матери в анамнезе большой сосудистый тромбоз или множественная потеря плода (3 и более самопроизвольных абортов).
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Профилактика
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Тройной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Группа ЭПО
Пациенты рандомизированы для получения 3 доз эритропоэтина.
|
Эритропоэтин 500 ЕД/кг в/в x 3: доза 1. За 12-72 часа до операции, доза 2. Послеоперационный день №1, 48 часов после отключения от аппарата искусственного кровообращения и доза 3. Послеоперационный день №3, через 48 часов после дозы №2
Другие имена:
|
|
Плацебо Компаратор: Контрольная группа.
Пациенты рандомизированы для получения 3 контрольных доз нормального физиологического раствора.
|
Обычный физиологический раствор плацебо в 3 дозах: доза 1. За 12-72 часа до операции, доза 2. Послеоперационный день № 1, через 48 часов после отключения от аппарата искусственного кровообращения и доза 3. Послеоперационный день № 3, через 48 часов после дозы № 2. .
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Относительная разница в общем балле зрелости (TMS) от предоперационной МРТ головного мозга до 7-дневной послеоперационной МРТ
Временное ограничение: 7 дней после операции.
|
ТМС является мерой зрелости развития мозга, оцениваемой по Т1- и Т2-взвешенным изображениям, оценивая миелинизацию, корковую складчатость, инволюцию зародышевого матрикса и наличие полос мигрирующих глиальных клеток. МРТ головного мозга оценивали на наличие инфаркта, кровоизлияния, повреждения белого вещества (WMI) или синовенозного тромбоза твердой мозговой оболочки (DVST). Травмы в каждой категории оцениваются в баллах: 0 — отсутствие, 1 — легкая, 2 — средняя, 3 — тяжелая. Затем оценка в каждой категории умножается на предлагаемый множитель значимости результата. Суммарный балл травмы 0 означает отсутствие травмы, 1–5 — легкую травму, 6–10 — среднюю травму и >10 — тяжелую травму. Диапазон оценок составляет от 0 до 51. Более низкие баллы указывают на меньшую травматичность. Результаты представляют относительную разницу этого показателя между до- и послеоперационной МРТ. Это было рассчитано как ((Послеоперационная МРТ ТМС - Предоперационная МРТ ТМС) / (Абсолютная (Предоперационная МРТ ТМС))). Затем пропорция преобразуется в проценты. |
7 дней после операции.
|
|
Баллы по шкале развития младенцев Бейли III в возрасте 1 года.
Временное ограничение: 1 год после операции
|
3 области шкалы развития младенцев Бейли III: когнитивная, языковая и моторная минимальная оценка = 45, максимальная оценка = 155; Среднее значение населения = 100, SD = 15; Более высокие баллы указывают на лучшие результаты Языковые баллы отражают субшкалы восприимчивого общения и экспрессивного общения.
Моторные баллы отражают субшкалы мелкой и крупной моторики.
|
1 год после операции
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
ЭЭГ-судорожная нагрузка в первые 72 часа после операции. (Общее количество минут приступов ЭЭГ).
Временное ограничение: 72 часа после операции.
|
72 часа после операции.
|
|
Фармакокинетика высоких доз эритропоэтина: 7 уровней эритропоэтина в первые 24 часа после первой дозы (максимальная концентрация ЭПО в плазме)
Временное ограничение: Через 24 часа после первой дозы ЭПО.
|
Через 24 часа после первой дозы ЭПО.
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Dean B. Andropoulos, M.D., Baylor College of Medicine - Texas Children's Hospital
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Maiese K, Li F, Chong ZZ. New avenues of exploration for erythropoietin. JAMA. 2005 Jan 5;293(1):90-5. doi: 10.1001/jama.293.1.90.
- Wypij D, Newburger JW, Rappaport LA, duPlessis AJ, Jonas RA, Wernovsky G, Lin M, Bellinger DC. The effect of duration of deep hypothermic circulatory arrest in infant heart surgery on late neurodevelopment: the Boston Circulatory Arrest Trial. J Thorac Cardiovasc Surg. 2003 Nov;126(5):1397-403. doi: 10.1016/s0022-5223(03)00940-1.
- Zhu C, Kang W, Xu F, Cheng X, Zhang Z, Jia L, Ji L, Guo X, Xiong H, Simbruner G, Blomgren K, Wang X. Erythropoietin improved neurologic outcomes in newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics. 2009 Aug;124(2):e218-26. doi: 10.1542/peds.2008-3553. Epub 2009 Jul 27.
- Andropoulos DB, Stayer SA, McKenzie ED, Fraser CD Jr. Regional low-flow perfusion provides comparable blood flow and oxygenation to both cerebral hemispheres during neonatal aortic arch reconstruction. J Thorac Cardiovasc Surg. 2003 Dec;126(6):1712-7. doi: 10.1016/s0022-5223(03)01027-4.
- Kellert BA, McPherson RJ, Juul SE. A comparison of high-dose recombinant erythropoietin treatment regimens in brain-injured neonatal rats. Pediatr Res. 2007 Apr;61(4):451-5. doi: 10.1203/pdr.0b013e3180332cec.
- McPherson RJ, Demers EJ, Juul SE. Safety of high-dose recombinant erythropoietin in a neonatal rat model. Neonatology. 2007;91(1):36-43. doi: 10.1159/000096969. Epub 2006 Nov 10.
- Galli KK, Zimmerman RA, Jarvik GP, Wernovsky G, Kuypers MK, Clancy RR, Montenegro LM, Mahle WT, Newman MF, Saunders AM, Nicolson SC, Spray TL, Gaynor JW. Periventricular leukomalacia is common after neonatal cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg. 2004 Mar;127(3):692-704. doi: 10.1016/j.jtcvs.2003.09.053. Erratum In: J Thorac Cardiovasc Surg. 2004 Sep;128(3):498. Galli, Kristen K [corrected to Galli, Kristin K].
- Andropoulos DB, Stayer SA, Diaz LK, Ramamoorthy C. Neurological monitoring for congenital heart surgery. Anesth Analg. 2004 Nov;99(5):1365-1375. doi: 10.1213/01.ANE.0000134808.52676.4D.
- McQuillen PS, Barkovich AJ, Hamrick SE, Perez M, Ward P, Glidden DV, Azakie A, Karl T, Miller SP. Temporal and anatomic risk profile of brain injury with neonatal repair of congenital heart defects. Stroke. 2007 Feb;38(2 Suppl):736-41. doi: 10.1161/01.STR.0000247941.41234.90.
- Chang YS, Mu D, Wendland M, Sheldon RA, Vexler ZS, McQuillen PS, Ferriero DM. Erythropoietin improves functional and histological outcome in neonatal stroke. Pediatr Res. 2005 Jul;58(1):106-11. doi: 10.1203/01.PDR.0000163616.89767.69. Epub 2005 May 5.
- Ballweg JA, Wernovsky G, Gaynor JW. Neurodevelopmental outcomes following congenital heart surgery. Pediatr Cardiol. 2007 Mar-Apr;28(2):126-33. doi: 10.1007/s00246-006-1450-9. Epub 2007 Jan 29.
- Karl TR, Hall S, Ford G, Kelly EA, Brizard CP, Mee RB, Weintraub RG, Cochrane AD, Glidden D. Arterial switch with full-flow cardiopulmonary bypass and limited circulatory arrest: neurodevelopmental outcome. J Thorac Cardiovasc Surg. 2004 Jan;127(1):213-22. doi: 10.1016/j.jtcvs.2003.06.001.
- Andropoulos DB, Mizrahi EM, Hrachovy RA, Stayer SA, Stark AR, Heinle JS, McKenzie ED, Dickerson HA, Meador MR, Fraser CD Jr. Electroencephalographic seizures after neonatal cardiac surgery with high-flow cardiopulmonary bypass. Anesth Analg. 2010 Jun 1;110(6):1680-5. doi: 10.1213/ANE.0b013e3181dd5a58. Epub 2010 Apr 30.
- Andropoulos DB, Hunter JV, Nelson DP, Stayer SA, Stark AR, McKenzie ED, Heinle JS, Graves DE, Fraser CD Jr. Brain immaturity is associated with brain injury before and after neonatal cardiac surgery with high-flow bypass and cerebral oxygenation monitoring. J Thorac Cardiovasc Surg. 2010 Mar;139(3):543-56. doi: 10.1016/j.jtcvs.2009.08.022. Epub 2009 Nov 11.
- McPherson RJ, Juul SE. Erythropoietin for infants with hypoxic-ischemic encephalopathy. Curr Opin Pediatr. 2010 Apr;22(2):139-45. doi: 10.1097/MOP.0b013e328336eb57.
- Juul SE, McPherson RJ, Bauer LA, Ledbetter KJ, Gleason CA, Mayock DE. A phase I/II trial of high-dose erythropoietin in extremely low birth weight infants: pharmacokinetics and safety. Pediatrics. 2008 Aug;122(2):383-91. doi: 10.1542/peds.2007-2711.
- Fauchere JC, Dame C, Vonthein R, Koller B, Arri S, Wolf M, Bucher HU. An approach to using recombinant erythropoietin for neuroprotection in very preterm infants. Pediatrics. 2008 Aug;122(2):375-82. doi: 10.1542/peds.2007-2591.
- Brown MS, Eichorst D, Lala-Black B, Gonzalez R. Higher cumulative doses of erythropoietin and developmental outcomes in preterm infants. Pediatrics. 2009 Oct;124(4):e681-7. doi: 10.1542/peds.2008-2701. Epub 2009 Sep 28.
- Andropoulos DB, Brady K, Easley RB, Dickerson HA, Voigt RG, Shekerdemian LS, Meador MR, Eisenman CA, Hunter JV, Turcich M, Rivera C, McKenzie ED, Heinle JS, Fraser CD Jr. Erythropoietin neuroprotection in neonatal cardiac surgery: a phase I/II safety and efficacy trial. J Thorac Cardiovasc Surg. 2013 Jul;146(1):124-31. doi: 10.1016/j.jtcvs.2012.09.046. Epub 2012 Oct 23.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- R21HD5550101
- Not assigned (Charles A. Dana Foundation Brain and Immuno-Imaging Grant)
- IND #100011 (Другой идентификатор: FDA)
- 0942 (Другой номер гранта/финансирования: Baylor College of Medicine General Clinical Research Center)
- 1R21HD055501-01 (Грант/контракт NIH США)
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .
Клинические исследования Врожденный порок сердца
-
Novartis PharmaceuticalsЗавершенныйПациенты, успешно завершившие 12-месячный период лечения основного исследования (реципиенты de Novo Heart), которые были заинтересованы в лечении с помощью EC-MPS