MK2206 при лечении молодых пациентов с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями или лейкемией

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь площадь поверхности тела > 0,5 м ^ 2 при зачислении на уровни дозы 0 или 1 схемы приема через день; к пациентам, получающим более высокие дозы, не применяются ограничения площади поверхности тела (ППТ); никакие ограничения BSA не применяются к пациентам, зачисленным на любой уровень дозы еженедельного графика.

• Диагноз:

  • Часть A (оба списка): у пациентов должен быть диагноз рецидивирующих или рефрактерных солидных опухолей, включая опухоли центральной нервной системы (ЦНС) или лимфому; пациенты должны иметь гистологическую верификацию злокачественности при первоначальном диагнозе или рецидиве, за исключением пациентов с собственными опухолями ствола головного мозга, глиомами зрительного пути или пациентов с опухолями шишковидной железы и повышением цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) или сывороточных опухолевых маркеров, включая альфа-фетопротеин или бета- хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)
  • Часть B (оба списка): Пациенты должны иметь диагноз рецидивирующего или рефрактерного лейкоза.

• Статус болезни:

  • Солидные опухоли: у пациентов должно быть либо измеримое, либо оцениваемое заболевание.
  • Лейкемия: у пациентов должно быть >= 5% бластов в костном мозге; также может присутствовать активное экстрамедуллярное заболевание (за исключением лептоменингеального заболевания).
• Текущее болезненное состояние пациента должно быть состоянием, для которого не существует известной лечебной терапии или терапии, которая, как доказано, продлевает выживаемость с приемлемым качеством жизни.
• Karnofsky >= 50% для пациентов > 16 лет и Lansky >= 50 для пациентов < 16 лет; примечание: неврологический дефицит у пациентов с опухолями ЦНС должен быть относительно стабильным в течение как минимум 1 недели до включения в исследование; пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.
• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой химиотерапии.

• Миелосупрессивная химиотерапия:

  • Солидные опухоли: пациенты с солидными опухолями не должны получать миелосупрессивную химиотерапию в течение 3 недель после включения в это исследование (6 недель, если ранее применялась нитромочевина).

  • Лейкемия:

    • Пациентам с лейкемией, у которых рецидив во время стандартной поддерживающей химиотерапии, не требуется период ожидания перед включением в это исследование.
    • Пациенты, у которых возникает рецидив в период, когда они не получают стандартную поддерживающую терапию, должны полностью восстановиться после всех острых токсических эффектов предшествующей терапии. С момента завершения цитотоксической терапии должно пройти не менее 14 дней, за исключением гидроксимочевины.
    • Примечание: циторедукция с помощью гидроксимочевины может быть начата и продолжена за 24 часа до начала MK-2206.
• По крайней мере, через 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, Neulasta) или 7 дней для фактора роста короткого действия; для агентов, о которых известно, что нежелательные явления возникают более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно о возникновении нежелательных явлений; продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с научным руководителем
• Не менее 7 дней после последней дозы биологического агента; для агентов, о которых известно, что нежелательные явления возникают более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно о возникновении нежелательных явлений; продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с научным руководителем
• Не менее 6 недель после завершения любого типа иммунотерапии, т.е. противоопухолевые вакцины
• Минимум 3 периода полувыведения антитела после последней дозы моноклонального антитела
• >= 2 недели для местной паллиативной лучевой терапии (XRT) (малый порт); >= 24 недели должно пройти, если предшествующее облучение всего тела (ЧМТ), краниоспинальная XRT или если >= 50% облучения таза; >= 6 недель должно пройти, если другое существенное облучение костного мозга (BM)
• Инфузия стволовых клеток без ЧМТ: Нет признаков активной реакции «трансплантат против хозяина» и должно пройти >= 8 недель с момента трансплантации или инфузии стволовых клеток.
• Трансплантация костного мозга: >= 3 месяца до включения в исследование
• Для пациентов с солидными опухолями без известного поражения костного мозга, включая пациентов в состоянии после трансплантации стволовых клеток:
• Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1000/мм^3
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение 7 дней до включения в исследование)
• Для пациентов с солидными опухолями с известным метастатическим поражением костного мозга:
• Эти пациенты имеют право на участие в исследовании при условии, что они соответствуют критериям анализа крови и не известны рефрактерностью к переливаниям эритроцитов или тромбоцитов; примечание: эти пациенты не подлежат оценке на предмет гематологической токсичности
• Для пациентов с лейкемией (Часть B):
• Показатели крови не обязательно должны быть нормальными перед включением в это испытание; однако количество тромбоцитов должно быть >= 20 000/мм^3 (можно получить переливание тромбоцитов)

• Клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ >= 70 мл/мин/1,73 m^2 или креатинина сыворотки в зависимости от возраста/пола следующим образом:

  • от 1 до < 2 лет: 0,6 мг/дл
  • от 2 до < 6 лет: 0,8 мг/дл
  • от 6 до < 10 лет: 1 мг/дл
  • от 10 до < 13 лет: 1,2 мг/дл
  • от 13 до < 16 лет: 1,5 (мужчины), 1,4 (женщины)
  • >= 16 лет: 1,7 (мужчины), 1,4 (женщины)

• Пациенты с солидными опухолями:

  • Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста
  • Сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT) (аланинаминотрансфераза [ALT]) = < 110 ЕД/л; для целей данного исследования ВГН для SGPT составляет 45 Ед/л.
  • Сывороточный альбумин >= 2 г/дл

• Больные лейкозами:

  • Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста
  • SGPT (АЛТ) = < 225 ЕД/л; для целей данного исследования ВГН для SGPT составляет 45 Ед/л.
  • Сывороточный альбумин >= 2 г/дл
• Скорректированный интервал QT (QTc) = < 450 мс
• Пациенты с судорожным расстройством могут быть включены в исследование, если они принимают неферментативные противосудорожные препараты и хорошо контролируются.
• Нарушения нервной системы (Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] v4), возникшие в результате предшествующей терапии, должны быть =< степени 2
• Все пациенты и/или их родители или законные представители должны подписать письменное информированное согласие; согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с институциональными руководящими принципами
• Предметные стекла или блоки тканей как при первоначальном диагнозе, так и при рецидиве должны быть доступны для центрального обзора; блоки тканей или предметные стекла должны быть отправлены; если блоки тканей или предметные стекла недоступны, исследовательский председатель должен быть уведомлен до включения в исследование.

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие женщины не будут включены в это исследование; у девочек в постменархальном периоде должны быть проведены тесты на беременность; мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились использовать эффективный метод контрацепции
• Пациенты, получающие кортикостероиды, которые не получали стабильную или уменьшающуюся дозу кортикостероидов в течение предыдущих 7 дней, не имеют права.
• Пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, не соответствуют критериям
• Пациенты, которые в настоящее время получают другие противоопухолевые средства, не имеют права [за исключением пациентов с лейкемией, получающих гидроксимочевину, которую можно продолжать до 24 часов до начала терапии по протоколу]; пациенты с лейкемией могут получать интратекальную терапию
• Пациенты не должны получать фермент-индуцирующие противосудорожные препараты.
• Пациенты, получающие терапию инсулином или гормоном роста, не имеют права.
• Пациенты, принимающие лекарства, которые могут вызвать удлинение скорректированного интервала QT (QTc), не подходят.
• Пациенты, получающие циклоспорин, такролимус или другие препараты для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга или отторжения органов после трансплантации, не могут участвовать в этом исследовании.
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать целые таблетки; введение через назогастральный зонд или через желудочно-кишечный тракт не допускается.
• Пациенты с неконтролируемой инфекцией не имеют права
• Пациенты с известным сахарным диабетом типа I или типа II не имеют права.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования, не имеют права на участие.