Открытое исследование фазы 1b для оценки безопасности и эффективности CC-122 с обинутузумабом (GA101) при рецидивирующей/рефрактерной ДВККЛ и иНХЛ.

Критерии включения:

1. Понять и добровольно подписать документ об информированном согласии до проведения любых оценок/процедур, связанных с исследованием.

2. ≥ 18 лет или старше на момент подписания документа об информированном согласии.

   Критерии включения, специфичные для этапа повышения дозы (часть A)

3. Субъекты с CD20-положительной, гистологически или цитологически подтвержденной, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (DLBCL) (включая трансформированную лимфому низкой степени злокачественности), которые имеют рецидив или рефрактерное заболевание после, по крайней мере, двух предшествующих стандартных схем лечения (например, R-CHOP или аналогичной первой -линейный режим и, по крайней мере, один режим спасения второго ряда) и/или трансплантацию аутологичных стволовых клеток (АТСК) у пациентов, чувствительных к химиотерапии, с последующей АТСК

   ИСКЛЮЧЕНИЯ:

   • Субъекты в условиях до ASCT с плохим прогнозом, определяемым как первично рефрактерное заболевание, у которого рецидив в течение 12 месяцев после лечения первой линии; лимфомы «двойного поражения» с перестройками генов Bcl-2/Myc или гиперэкспрессией или высоким показателем IPI (2,3) при рецидиве.
   • Субъекты, отказывающиеся от ASCT или которым ASCT не подходит на основании суждения исследователя.

   Критерии входа, характерные для фазы увеличения дозы (часть B)

4. Субъекты с CD20-положительными, гистологически подтвержденными (по классификации ВОЗ 2008 г. [Jaffe, 2009]), ФЛ (степень 1, 2 или 3а), у которых имеется рецидив или рефрактерное заболевание после как минимум одного предшествующего стандартного режима системного лечения, включая системную химио-, иммунную - или химиоиммунотерапия.

   Системная терапия включает такие виды лечения, как монотерапия ритуксимабом, химиотерапия с ритуксимабом или без него, радиоиммуноконъюгаты, такие как 90Y-ибритумомаб тиуксетан и 1311-тозитумомаб. Системная терапия не включает, например, эрадикацию H. pylori или лечение антибиотиками.

   Леналидомид наивный

   1. Рецидивирующая или рефрактерная фолликулярная лимфома (степени 1, 2 или 3а) после как минимум одного предшествующего стандартного режима системного лечения, включая системную химио-, иммуно- или химиоиммунотерапию, без предварительного применения леналидомида (когорта FL-1)

      Леналидомид подвергается воздействию

   2. Рецидивирующая или рефрактерная фолликулярная лимфома (степени 1, 2 или 3а), ранее леченная по крайней мере двумя циклами схемы, содержащей леналидомид (когорта FL-2), либо в качестве монотерапии, либо в комбинации, и имеющие опыт лечения леналидомидом как следует:

   Ранний рецидив после лечения леналидомидом: Субъекты с рецидивом в течение одного года после последней дозы леналидомида (или схемы, содержащей леналидомид) после первоначального ответа полного ответа (CR) на леналидомид (или схему, содержащую леналидомид) Раннее прогрессирование после лечения леналидомидом: Субъекты с прогрессирующим заболеванием (PD) в течение одного года после последней дозы леналидомида (или схемы, содержащей леналидомид) после начальной реакции частичного ответа (PR) на леналидомид (или схемы, содержащей леналидомид) Заболевание, рефрактерное к леналидомиду: Субъекты с лучшим ответом стабильного заболевания (SD) или БП на фоне лечения леналидомидом (или схемой, содержащей леналидомид) без какого-либо подтвержденного ответа PR или лучше во время лечения леналидомидом (или схемой, содержащей леналидомид) Леналидомид или схема, содержащая леналидомид, не обязательно должна быть непосредственный предыдущий режим, полученный субъектом, чтобы иметь право на участие.

   Критерии участия, применимые как к части A, так и к части B

5. Субъекты с CD20-положительными, гистологически подтвержденными (по классификации ВОЗ 2008 г. [Jaffe, 2009]), ФЛ (степень 1, 2 или 3а), у которых имеется рецидив или рефрактерное заболевание после как минимум одного предшествующего стандартного режима системного лечения, включая системную химио-, иммунную - или химиоиммунотерапия.

   Системная терапия включает такие виды лечения, как монотерапия ритуксимабом, химиотерапия с ритуксимабом или без него, радиоиммуноконъюгаты, такие как 90Y-ибритумомаб тиуксетан и 1311-тозитумомаб. Системная терапия не включает, например, эрадикацию H. pylori или лечение антибиотиками.

   Леналидомид наивный

   1. Рецидивирующая или рефрактерная фолликулярная лимфома (степень 1, 2 или 3а) после как минимум одного предшествующего стандартного режима системного лечения, включая системную химио-, иммуно- или химиоиммунотерапию, без предварительного применения леналидомида (когорта FL 2). Кроме того, субъекты должны пройти одну предшествующую линию спасительной терапии, за исключением случаев, когда они не имеют права на аутологичную трансплантацию.

      Леналидомид подвергается воздействию

   2. Рецидивирующая или рефрактерная фолликулярная лимфома (степени 1, 2 или 3а), ранее лечившаяся по крайней мере двумя циклами схемы, содержащей леналидомид (когорта FL-1), либо в качестве монотерапии, либо в комбинации, и имеющие опыт лечения леналидомидом как следует:

   Ранний рецидив после лечения леналидомидом: Субъекты с рецидивом в течение одного года после последней дозы леналидомида (или схемы, содержащей леналидомид) после первоначального ответа полного ответа (CR) на леналидомид (или схему, содержащую леналидомид) Раннее прогрессирование после лечения леналидомидом: Субъекты с прогрессирующим заболеванием (PD) в течение одного года после последней дозы леналидомида (или схемы, содержащей леналидомид) после начальной реакции частичного ответа (PR) на леналидомид (или схемы, содержащей леналидомид) Заболевание, рефрактерное к леналидомиду: Субъекты с лучшим ответом стабильного заболевания (SD) или БП на фоне лечения леналидомидом (или схемой, содержащей леналидомид) без какого-либо подтвержденного ответа PR или лучше во время лечения леналидомидом (или схемой, содержащей леналидомид) Леналидомид или схема, содержащая леналидомид, не обязательно должна быть непосредственный предыдущий режим, полученный субъектом, чтобы иметь право на участие.

   Критерии участия, применимые как к части A, так и к части B

6. Двумерное измеримое заболевание при визуализации поперечного сечения с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) с по крайней мере одним поражением > 1,5 см в поперечном диаметре, как определено критериями НХЛ Международной рабочей группы (IWG)

   Измеримое заболевание не может быть предварительно облучено.

7. ECOG PS (Шкала функционального статуса Восточной кооперативной онкологической группы) от 0 до 1.

8. Субъекты должны иметь следующие лабораторные показатели при скрининге:

   • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л без поддержки фактором роста в течение 7 дней (14 дней, если субъект получал пегфилграстим).
   • Гемоглобин (Hgb) ≥ 8 г/дл.
   • Тромбоциты (plt) ≥ 50 x 109/л без переливания крови в течение 7 дней.
   • Калий в пределах нормы или корректируется добавками.
   • Аспартатаминотрансфераза/глутамин-оксалоуксусная трансаминаза сыворотки (AST/SGOT) и аланинаминотрансфераза/глутаминпировиноградная трансаминаза сыворотки (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x Верхний предел нормы (ULN) или ≤ 5,0 x ULN, если присутствует опухоль печени.
   • Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​х ВГН, за исключением случаев синдрома Жильбера, затем ≤ 2,0 х ВГН
   • Расчетный клиренс креатинина сыворотки ≥ 60 мл/мин с использованием уравнения Кокрофта-Голта.

9. Согласно Плану управления рисками предотвращения беременности (PPRMP)

   1. Женщины детородного возраста (FCBP) должны пройти тестирование на беременность с частотой, указанной в PPRMP, и результаты теста на беременность должны быть отрицательными.

   2. Если не практикуется полное воздержание от гетеросексуальных контактов, сексуально активные FCBP должны согласиться на использование адекватных методов контрацепции, как указано в PPRMP.

      Полное воздержание приемлемо только в тех случаях, когда это предпочтительный и обычный образ жизни субъекта.

      Периодическое воздержание (календарный овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция недопустимы.

   3. Мужчины (включая тех, кто перенес вазэктомию) должны использовать барьерную контрацепцию (презервативы) при вступлении в половую жизнь с FCBP, как указано в PPRMP.
   4. Мужчины должны согласиться не сдавать сперму или сперму в течение срока, указанного в PPRMP.

   5. Все предметы должны:

      Поймите, что исследуемые препараты могут иметь потенциальный тератогенный риск. Согласитесь воздерживаться от сдачи крови во время приема исследуемых препаратов и после прекращения приема исследуемого продукта.

      Согласитесь не передавать исследуемые препараты другому лицу.

   6. За исключением субъекта, FCBP и мужчины, способные стать отцом, не должны касаться исследуемых препаратов или капсул, если только не надеты перчатки.
   7. Проконсультируйтесь о мерах предосторожности при беременности и рисках воздействия на плод (см. PPRMP, Приложение B).
10. Способен соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола.

Критерий исключения:

1. Любое серьезное заболевание, отклонения в лабораторных показателях или психическое заболевание, которые могут помешать субъекту участвовать в исследовании.
2. Любое состояние, включая наличие отклонений в лабораторных показателях, которое подвергает субъекта неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании.
3. Любое состояние, которое мешает способности интерпретировать данные исследования.
4. Симптоматическое поражение центральной нервной системы.
5. Любая история прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).
6. Известный симптоматический острый или хронический панкреатит.
7. Стойкая диарея или мальабсорбция ≥ NCI CTCAE Grade 2, несмотря на медикаментозное лечение.
8. Периферическая невропатия ≥ NCI CTCAE (Общие критерии терминологии Национального института рака для нежелательных явлений), степень 2

9. Нарушение сердечной функции или клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего:

   • ФВ ЛЖ (фракция выброса левого желудочка) < 45% по данным MUGA (сканирование с множественным стробированием) или ЭХО (эхокардиограмма).
   • Полная блокада левой ножки пучка Гиса или бифасцикулярная блокада.
   • Врожденный синдром удлиненного интервала QT.
   • Стойкие или клинически значимые желудочковые аритмии.
   • QTcF > 460 мс на скрининговой ЭКГ (электрокардиограмме) (среднее значение трехкратных записей по оценке центрального считывания).
   • Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда ≤ 6 месяцев до начала приема исследуемых препаратов.
   • Значение тропонина T > 0,4 ​​нг/мл или BNP > 300 пг/мл
   • Субъекты с исходным уровнем тропонина Т > ВГН или МНП > 100 пг/мл имеют право на участие, но перед включением в исследование должны пройти обследование у кардиолога для исходной оценки и оптимизации кардиопротекторной терапии.
10. Предыдущая ASCT (аутологичная трансплантация стволовых клеток) ≤ 3 месяцев до первой дозы.
11. Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток со стандартным или пониженным кондиционированием.
12. Предыдущее лечение системного рака или исследовательские методы ≤ 5 периодов полувыведения или 1 месяц до начала приема исследуемых препаратов, в зависимости от того, что короче
13. Предварительная лучевая терапия в течение 1 месяца до начала приема исследуемых препаратов.
14. Серьезная операция ≤ 2 недель до начала приема исследуемых препаратов. Субъекты должны были оправиться от любых последствий недавней операции или терапии, которые могут исказить оценку безопасности исследуемого препарата.
15. Предшествующее лечение CC-122

16. Тяжелые аллергические или анафилактические реакции на гуманизированные моноклональные антитела в анамнезе.

    а. Аллергия на любые вспомогательные вещества обинутузумаба.

17. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

18. Известная хроническая активная инфекция вируса гепатита В или С (HBV, HCV).

    1. Субъекты, которые являются серопозитивными из-за вакцинации против HBV, имеют право.
    2. Субъекты, у которых нет активной вирусной инфекции и которые проходят адекватную профилактику против реактивации ВГВ, имеют право на участие.

19. Необходимость текущей хронической системной терапии кортикостероидами (≥ 10 мг преднизолона в день или эквивалентная доза других противовоспалительных кортикостероидов).

    а. Допускается стабильное применение ингаляционных кортикостероидов.

20. Связанный с лечением миелодиспластический синдром.
21. Наличие в анамнезе вторичных злокачественных новообразований (за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки или молочной железы), за исключением случаев, когда у субъекта не было заболевания в течение ≥ 1 года до начала приема исследуемых препаратов.
22. Предварительная иммунизация живыми вирусными вакцинами (в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата) или предполагаемая иммунизация живыми вирусными вакцинами в течение всего периода исследования.
23. Беременные или кормящие самки.
24. Нежелание или неспособность соблюдать протокол, по мнению Следователя.