Eine offene Phase-1b-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von CC-122 mit Obinutuzumab (GA101) bei rezidiviertem/refraktärem DLBCL und iNHL.

Einschlusskriterien:

1. Ein Einverständniserklärungsdokument verstehen und freiwillig unterschreiben, bevor studienbezogene Bewertungen/Verfahren durchgeführt werden.

2. ≥ 18 Jahre oder älter zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.

   Spezifische Eingangskriterien für die Dosiseskalationsphase (Teil A)

3. Patienten mit CD20-positivem, histologisch oder zytologisch bestätigtem, diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) (einschließlich transformiertem Low-grade-Lymphom), die nach mindestens zwei vorherigen Standardbehandlungsschemata (z -Line-Regime und mindestens ein Second-Line-Salvage-Regime) und/oder autologe Stammzelltransplantation (ASCT) bei Chemotherapie-sensiblen Patienten, mit der folgenden ASCT

   AUSNAHMEN:

   • Patienten in der Prä-ASCT-Einstellung mit schlechter Prognose, definiert als primäre refraktäre Erkrankung, die innerhalb von 12 Monaten nach der Erstlinienbehandlung einen Rückfall erlitten haben; „Double-Hit“-Lymphome mit Bcl-2/Myc-Genumlagerungen oder Überexpression oder hohem IPI-Score (2,3) bei Rückfall.
   • Probanden, die ASCT ablehnen oder für die ASCT nach Einschätzung des Ermittlers nicht geeignet ist.

   Spezifische Eingangskriterien für die Dosisexpansionsphase (Teil B)

4. Patienten mit CD20-positivem, histologisch bestätigtem (nach WHO-Klassifikation 2008 [Jaffe, 2009]), FL (Grad 1, 2 oder 3a), die nach mindestens einem vorherigen systemischen Standardbehandlungsschema, einschließlich systemischer Chemo-, Immun-, rezidivierender oder refraktärer Erkrankung -, oder Chemoimmuntherapie.

   Die systemische Therapie umfasst Behandlungen wie Rituximab-Monotherapie, Chemotherapie mit oder ohne Rituximab, Radioimmunkonjugate wie 90Y-Ibritumomab-Tiuxetan und 1311-Tositumomab. Eine systemische Therapie umfasst zum Beispiel keine H. pylori-Eradikation oder Antibiotikabehandlung.

   Lenalidomid naiv

   1. Rezidivierendes oder refraktäres follikuläres Lymphom (Grad 1, 2 oder 3a) nach mindestens einem vorherigen systemischen Standardbehandlungsschema, einschließlich systemischer Chemo-, Immun- oder Chemoimmuntherapie, ohne vorherige Exposition gegenüber Lenalidomid (FL-1-Kohorte)

      Lenalidomid ausgesetzt

   2. Rezidivierendes oder refraktäres follikuläres Lymphom (Grad 1, 2 oder 3a), das zuvor mit mindestens zwei Zyklen eines Lenalidomid-haltigen Regimes (FL-2-Kohorte) behandelt wurde, entweder als Einzelwirkstoff oder in Kombination, und erlebte Ergebnisse der Lenalidomid-Behandlung als folgt:

   Früher Rückfall nach Lenalidomid-Behandlung: Patienten mit Rückfall innerhalb eines Jahres nach der letzten Lenalidomid-Dosis (oder einem Lenalidomid-haltigen Regime) nach anfänglichem vollständigen Ansprechen (CR) auf Lenalidomid (oder ein Lenalidomid-haltiges Regime) Frühe Progression nach Lenalidomid-Behandlung: Patienten mit progressiver Erkrankung (PD) innerhalb eines Jahres nach der letzten Dosis von Lenalidomid (oder einem Lenalidomid-haltigen Regime) nach anfänglichem Ansprechen einer partiellen Remission (PR) auf Lenalidomid (oder ein Lenalidomid-haltiges Regime) Auf Lenalidomid refraktäre Krankheit: Patienten mit bestem Ansprechen stabiler Erkrankung (SD) oder PD während der Behandlung mit Lenalidomid (oder einem Lenalidomid-haltigen Regime) ohne dokumentiertes Ansprechen auf PR oder besser während der Behandlung mit Lenalidomid (oder einem Lenalidomid-haltigen Regime) Lenalidomid oder ein Lenalidomid-haltiges Regime muss nicht sein unmittelbar zuvor vom Probanden erhaltenes Regime, um für die Einreise in Frage zu kommen.

   Einreisekriterien, die sowohl für Teil A als auch für Teil B gelten

5. Patienten mit CD20-positivem, histologisch bestätigtem (nach WHO-Klassifikation 2008 [Jaffe, 2009]), FL (Grad 1, 2 oder 3a), die nach mindestens einem vorherigen systemischen Standardbehandlungsschema, einschließlich systemischer Chemo-, Immun-, rezidivierender oder refraktärer Erkrankung -, oder Chemoimmuntherapie.

   Die systemische Therapie umfasst Behandlungen wie Rituximab-Monotherapie, Chemotherapie mit oder ohne Rituximab, Radioimmunkonjugate wie 90Y-Ibritumomab-Tiuxetan und 1311-Tositumomab. Eine systemische Therapie umfasst zum Beispiel keine H. pylori-Eradikation oder Antibiotikabehandlung.

   Lenalidomid naiv

   1. Rezidivierendes oder refraktäres follikuläres Lymphom (Grad 1, 2 oder 3a) nach mindestens einem vorherigen systemischen Standardbehandlungsschema, einschließlich systemischer Chemo-, Immun- oder Chemoimmuntherapie, ohne vorherige Exposition gegenüber Lenalidomid (FL 2-Kohorte). Darüber hinaus müssen die Probanden eine vorherige Salvage-Therapie erhalten haben, es sei denn, sie sind für eine autologe Transplantation nicht geeignet.

      Lenalidomid ausgesetzt

   2. Rezidivierendes oder refraktäres follikuläres Lymphom (Grad 1, 2 oder 3a), das zuvor mit mindestens zwei Zyklen eines Lenalidomid-haltigen Regimes (FL-1-Kohorte) behandelt wurde, entweder als Einzelwirkstoff oder in Kombination, und erlebte Ergebnisse der Lenalidomid-Behandlung als folgt:

   Früher Rückfall nach Lenalidomid-Behandlung: Patienten mit Rückfall innerhalb eines Jahres nach der letzten Lenalidomid-Dosis (oder einem Lenalidomid-haltigen Regime) nach anfänglichem vollständigen Ansprechen (CR) auf Lenalidomid (oder ein Lenalidomid-haltiges Regime) Frühe Progression nach Lenalidomid-Behandlung: Patienten mit progressiver Erkrankung (PD) innerhalb eines Jahres nach der letzten Dosis von Lenalidomid (oder einem Lenalidomid-haltigen Regime) nach anfänglichem Ansprechen einer partiellen Remission (PR) auf Lenalidomid (oder ein Lenalidomid-haltiges Regime) Auf Lenalidomid refraktäre Krankheit: Patienten mit bestem Ansprechen stabiler Erkrankung (SD) oder PD während der Behandlung mit Lenalidomid (oder einem Lenalidomid-haltigen Regime) ohne dokumentiertes Ansprechen auf PR oder besser während der Behandlung mit Lenalidomid (oder einem Lenalidomid-haltigen Regime) Lenalidomid oder ein Lenalidomid-haltiges Regime muss nicht sein unmittelbar zuvor vom Probanden erhaltenes Regime, um für die Einreise in Frage zu kommen.

   Einreisekriterien, die sowohl für Teil A als auch für Teil B gelten

6. Zweidimensional messbare Erkrankung in Querschnittsbildgebung durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) mit mindestens einer Läsion > 1,5 cm im Querdurchmesser, wie durch die NHL-Kriterien der International Working Group (IWG) definiert

   Eine messbare Krankheit kann nicht vorher bestrahlt werden.

7. ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Scale of Performance Status) von 0 bis 1.

8. Die Probanden müssen beim Screening die folgenden Laborwerte haben:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ohne Wachstumsfaktorunterstützung für 7 Tage (14 Tage, wenn der Proband Pegfilgrastim erhielt).
   • Hämoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl.
   • Thrombozyten (plt) ≥ 50 x 109/l ohne Transfusion für 7 Tage.
   • Kalium innerhalb normaler Grenzen oder mit Ergänzungen korrigiert.
   • Aspartat-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST/SGOT) und Alanin-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5,0 x ULN, wenn ein Lebertumor vorliegt.
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN außer bei Gilbert-Syndrom, dann ≤ 2,0 x ULN
   • Geschätzte Serum-Kreatinin-Clearance von ≥ 60 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung.

9. Gemäß dem Schwangerschaftsverhütungs-Risikomanagementplan (PPRMP)

   1. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen sich Schwangerschaftstests mit der in PPRMP angegebenen Häufigkeit unterziehen, und die Schwangerschaftsergebnisse müssen negativ sein.

   2. Sofern keine vollständige Abstinenz vom heterosexuellen Verkehr praktiziert wird, müssen sich sexuell aktive FCBP damit einverstanden erklären, angemessene Verhütungsmethoden gemäß PPRMP anzuwenden.

      Eine vollständige Abstinenz ist nur in Fällen akzeptabel, in denen dies der bevorzugte und übliche Lebensstil des Subjekts ist.

      Periodische Abstinenz (kalendarische Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind nicht akzeptabel.

   3. Männer (einschließlich derjenigen, die sich einer Vasektomie unterzogen haben) müssen bei sexuellen Aktivitäten mit FCBP eine Barriere-Verhütung (Kondome) verwenden, wie in PPRMP angegeben.
   4. Männer müssen zustimmen, für die in PPRMP angegebene Dauer keinen Samen oder Sperma zu spenden.

   5. Alle Fächer müssen:

      Verstehen Sie, dass die Studienmedikamente ein potenzielles teratogenes Risiko haben könnten. Stimmen Sie zu, während der Einnahme von Studienmedikamenten und nach Absetzen des Prüfpräparats auf Blutspenden zu verzichten.

      Stimmen Sie zu, keine Studienmedikamente mit einer anderen Person zu teilen.

   6. Abgesehen von der Testperson sollten FCBP und Männer, die ein Kind zeugen können, die Studienmedikamente nicht handhaben oder die Kapseln berühren, es sei denn, es werden Handschuhe getragen.
   7. Lassen Sie sich über Schwangerschaftsvorsorge und Risiken einer fötalen Exposition beraten (siehe PPRMP, Anhang B)
10. Kann den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Jede signifikante Erkrankung, Laboranomalie oder psychiatrische Erkrankung, die den Probanden von der Teilnahme an der Studie abhalten würde.
2. Jeder Zustand, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, der den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde.
3. Jeder Zustand, der die Fähigkeit beeinträchtigt, Daten aus der Studie zu interpretieren.
4. Symptomatische Beteiligung des Zentralnervensystems.
5. Jede Vorgeschichte einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML).
6. Bekannte symptomatische akute oder chronische Pankreatitis.
7. Anhaltender Durchfall oder Malabsorption ≥ NCI CTCAE Grad 2, trotz medizinischer Behandlung.
8. Periphere Neuropathie ≥ NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) Grad 2

9. Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

   • LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) < 45 %, bestimmt durch MUGA (Multi-Gated Acquisition Scan) oder ECHO (Echokardiogramm).
   • Kompletter linker Schenkel oder bifaszikulärer Block.
   • Angeborenes Long-QT-Syndrom.
   • Anhaltende oder klinisch bedeutsame ventrikuläre Arrhythmien.
   • QTcF > 460 ms im Screening-EKG (Elektrokardiogramm) (Mittelwert der dreifachen Aufzeichnungen, beurteilt durch zentrale Ablesung).
   • Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation.
   • Troponin T-Wert > 0,4 ​​ng/ml oder BNP > 300 pg/ml
   • Probanden mit Troponin T > ULN oder BNP > 100 pg/ml zu Studienbeginn sind teilnahmeberechtigt, müssen sich jedoch vor der Aufnahme in die Studie zwecks Ausgangsbewertung und Optimierung der kardioprotektiven Therapie einer kardiologischen Untersuchung unterziehen.
10. Vorherige ASCT (autologe Stammzelltransplantation) ≤ 3 Monate vor der ersten Dosis.
11. Vorherige allogene Stammzelltransplantation mit entweder Standard- oder reduzierter Intensitätskonditionierung.
12. Frühere systemische krebsgerichtete Behandlungen oder Untersuchungsmodalitäten ≤ 5 Halbwertszeiten oder 1 Monat vor Beginn der Studienmedikation, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist
13. Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 1 Monat vor Beginn der Studienmedikation.
14. Eine größere Operation ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation. Die Probanden müssen sich von allen Auswirkungen einer kürzlichen Operation oder Therapie erholt haben, die die Sicherheitsbewertung des Studienmedikaments verfälschen könnten.
15. Vorbehandlung mit CC-122

16. Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf humanisierte monoklonale Antikörper.

    A. Allergisch gegen einen der sonstigen Bestandteile von Obinutuzumab.

17. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

18. Bekannte chronische aktive Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion (HBV, HCV).

    1. Probanden, die aufgrund einer HBV-Impfung seropositiv sind, sind teilnahmeberechtigt.
    2. Probanden, die keine aktive Virusinfektion haben und unter angemessener Prophylaxe gegen eine HBV-Reaktivierung stehen, sind teilnahmeberechtigt.

19. Notwendigkeit einer aktuellen chronischen systemischen Kortikosteroidtherapie (≥ 10 mg Prednison pro Tag oder eine äquivalente Dosis anderer entzündungshemmender Kortikosteroide).

    A. Die stabile Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden ist erlaubt.

20. Behandlungsbedingtes myelodysplastisches Syndrom.
21. Vorgeschichte von sekundären Malignomen (mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust), es sei denn, das Subjekt war ≥ 1 Jahr vor Beginn der Studienmedikation frei von der Krankheit.
22. Vorherige Immunisierung mit Lebendvirus-Impfstoffen (innerhalb von 3 Monaten vor Beginn des Studienmedikaments) oder erwartete Immunisierung mit Lebendvirus-Impfstoffen während der Dauer der Studie.
23. Schwangere oder stillende Frauen.
24. Nach Ansicht des Ermittlers nicht bereit oder nicht in der Lage, das Protokoll einzuhalten.