Uno studio di fase 1b in aperto per valutare la sicurezza e l'efficacia di CC-122 con Obinutuzumab (GA101) in DLBCL recidivato/refrattario e iNHL.

Criterio di inclusione:

1. Comprendere e firmare volontariamente un documento di consenso informato prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.

2. ≥ 18 anni di età o più al momento della firma del documento di consenso informato.

   Criteri di ingresso specifici per la fase di aumento della dose (parte A)

3. Soggetti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) positivo per CD20, confermato istologicamente o citologicamente (incluso linfoma trasformato di basso grado) che hanno recidivato o refrattario alla malattia dopo almeno due precedenti regimi di trattamento standard (p. es., R-CHOP o simili prima -lineregimen e almeno un regime di salvataggio di seconda linea) e/o trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) in pazienti sensibili alla chemioterapia, con il seguente ASCT

   ECCEZIONI:

   • Soggetti in ambito pre-ASCT con prognosi sfavorevole, definita come malattia primaria refrattaria, che hanno avuto una recidiva entro 12 mesi dal trattamento di prima linea; linfomi "double-hit" con riarrangiamenti del gene Bcl-2/Myc o sovraespressione o punteggio IPI elevato (2,3) alla recidiva.
   • Soggetti che rifiutano ASCT o per i quali ASCT non è appropriato in base al giudizio dello sperimentatore.

   Criteri di accesso specifici per la fase di espansione della dose (parte B)

4. Soggetti con positività per CD20, confermata istologicamente (secondo la classificazione OMS 2008 [Jaffe, 2009]), FL (Grado 1, 2 o 3a) che hanno una malattia recidivante o refrattaria a seguito di almeno un precedente regime di trattamento sistemico standard comprendente chemio-, sistema immunitario -, o chemioimmunoterapia.

   La terapia sistemica comprende trattamenti come rituximab in monoterapia, chemioterapia somministrata con o senza rituximab, radio-immunoconiugati come 90Y-ibritumomab tiuxetano e 1311-tositumomab. La terapia sistemica non include, ad esempio, l'eradicazione di H. pylori o il trattamento antibiotico.

   Lenalidomide naïve

   1. Linfoma follicolare recidivato o refrattario (grado 1, 2 o 3a) a seguito di almeno un precedente regime di trattamento sistemico standard comprendente chemioterapia sistemica, immunoterapia o chemioimmunoterapia senza precedente esposizione a lenalidomide (coorte FL-1)

      Lenalidomide esposto

   2. Linfoma follicolare recidivante o refrattario (grado 1, 2 o 3a) precedentemente trattato con almeno due cicli di regime contenente lenalidomide (coorte FL-2), sia come agente singolo che in combinazione, e risultati sperimentati al trattamento con lenalidomide come segue:

   Recidiva precoce dopo il trattamento con lenalidomide: soggetti con recidiva entro un anno dall'ultima dose di lenalidomide (o di un regime contenente lenalidomide) a seguito della risposta iniziale di risposta completa (CR) a lenalidomide (o di un regime contenente lenalidomide) Progressione precoce dopo il trattamento con lenalidomide: Soggetti con malattia progressiva (PD) entro un anno dall'ultima dose di lenalidomide (o regime contenente lenalidomide) in seguito alla risposta iniziale di risposta parziale (PR) a lenalidomide (o a un regime contenente lenalidomide) Malattia refrattaria a lenalidomide: soggetti con la migliore risposta di malattia stabile (SD) o PD durante il trattamento con lenalidomide (o regime contenente lenalidomide) senza alcuna risposta documentata di PR o migliore durante il trattamento con lenalidomide (o un regime contenente lenalidomide) Non è necessario che il regime contenente lenalidomide o lenalidomide sia il regime precedente immediato ricevuto dal soggetto per essere idoneo all'ingresso.

   Criteri di ammissione che si applicano sia alla Parte A che alla Parte B

5. Soggetti con positività per CD20, confermata istologicamente (secondo la classificazione OMS 2008 [Jaffe, 2009]), FL (Grado 1, 2 o 3a) che hanno una malattia recidivante o refrattaria a seguito di almeno un precedente regime di trattamento sistemico standard comprendente chemio-, sistema immunitario -, o chemioimmunoterapia.

   La terapia sistemica comprende trattamenti come rituximab in monoterapia, chemioterapia somministrata con o senza rituximab, radio-immunoconiugati come 90Y-ibritumomab tiuxetano e 1311-tositumomab. La terapia sistemica non include, ad esempio, l'eradicazione di H. pylori o il trattamento antibiotico.

   Lenalidomide naïve

   1. Linfoma follicolare recidivato o refrattario (grado 1, 2 o 3a) a seguito di almeno un precedente regime di trattamento sistemico standard comprendente chemioterapia sistemica, immunoterapia o chemioimmunoterapia senza precedente esposizione a lenalidomide (coorte FL 2). Inoltre, i soggetti devono aver ricevuto una precedente linea di terapia di salvataggio, a meno che non siano idonei al trapianto autologo.

      Lenalidomide esposto

   2. Linfoma follicolare recidivato o refrattario (grado 1, 2 o 3a) precedentemente trattato con almeno due cicli di regime contenente lenalidomide (coorte FL-1), sia come agente singolo che in combinazione, e con esiti sperimentati del trattamento con lenalidomide come segue:

   Recidiva precoce dopo il trattamento con lenalidomide: soggetti con recidiva entro un anno dall'ultima dose di lenalidomide (o di un regime contenente lenalidomide) a seguito della risposta iniziale di risposta completa (CR) a lenalidomide (o di un regime contenente lenalidomide) Progressione precoce dopo il trattamento con lenalidomide: Soggetti con malattia progressiva (PD) entro un anno dall'ultima dose di lenalidomide (o regime contenente lenalidomide) in seguito alla risposta iniziale di risposta parziale (PR) a lenalidomide (o a un regime contenente lenalidomide) Malattia refrattaria a lenalidomide: soggetti con la migliore risposta di malattia stabile (SD) o PD durante il trattamento con lenalidomide (o regime contenente lenalidomide) senza alcuna risposta documentata di PR o migliore durante il trattamento con lenalidomide (o un regime contenente lenalidomide) Non è necessario che il regime contenente lenalidomide o lenalidomide sia il regime precedente immediato ricevuto dal soggetto per essere idoneo all'ingresso.

   Criteri di ammissione che si applicano sia alla Parte A che alla Parte B

6. Malattia misurabile bidimensionalmente all'imaging della sezione trasversale mediante tomagrafia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) con almeno una lesione > 1,5 cm nel diametro trasversale, come definito dai criteri NHL dell'International Working Group (IWG)

   La malattia misurabile non può essere precedentemente irradiata.

7. PS ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Scale of Performance Status) da 0 a 1.

8. I soggetti devono avere i seguenti valori di laboratorio allo screening:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L senza supporto del fattore di crescita per 7 giorni (14 giorni se il soggetto ha ricevuto pegfilgrastim).
   • Emoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL.
   • Piastrine (plt) ≥ 50 x 109/L senza trasfusione per 7 giorni.
   • Potassio entro limiti normali o corretto con integratori.
   • Aspartato aminotransferasi/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (AST/SGOT) e alanina aminotransferasi/transaminasi glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5,0 x ULN se è presente un tumore al fegato.
   • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x ULN tranne nei casi di sindrome di Gilbert, quindi ≤ 2,0 x ULN
   • Clearance stimata della creatinina sierica ≥ 60 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault.

9. Secondo il piano di gestione dei rischi per la prevenzione della gravidanza (PPRMP)

   1. Le donne in età fertile (FCBP) devono sottoporsi a test di gravidanza in base alla frequenza indicata nel PPRMP e i risultati della gravidanza devono essere negativi.

   2. A meno che non pratichino la completa astinenza dai rapporti eterosessuali, i FCBP sessualmente attivi devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi adeguati come specificato nel PPRMP.

      L'astinenza completa è accettabile solo nei casi in cui questo è lo stile di vita preferito e abituale del soggetto.

      L'astinenza periodica (metodi di ovulazione calendario, sintotermici, post-ovulazione) e l'astinenza non sono accettabili.

   3. I maschi (compresi quelli che hanno subito una vasectomia) devono usare contraccettivi di barriera (preservativi) quando intraprendono attività sessuali con FCBP come specificato nel PPRMP.
   4. I maschi devono accettare di non donare seme o sperma per la durata specificata nel PPRMP.

   5. Tutti i soggetti devono:

      Comprendere che i farmaci in studio potrebbero avere un potenziale rischio teratogeno. Accettare di astenersi dal donare il sangue durante l'assunzione dei farmaci oggetto dello studio e dopo l'interruzione del prodotto sperimentale.

      Accetta di non condividere i farmaci oggetto dello studio con un'altra persona.

   6. A parte il soggetto, FCBP e i maschi in grado di generare un figlio non devono maneggiare i farmaci dello studio o toccare le capsule, a meno che non si indossino i guanti.
   7. Essere informati sulle precauzioni in gravidanza e sui rischi di esposizione fetale (fare riferimento a PPRMP, Appendice B)
10. In grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi condizione medica significativa, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio.
2. Qualsiasi condizione inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio.
3. Qualsiasi condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.
4. Interessamento sintomatico del sistema nervoso centrale.
5. Qualsiasi storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
6. Pancreatite sintomatica acuta o cronica nota.
7. Diarrea persistente o malassorbimento ≥ Grado 2 NCI CTCAE, nonostante la gestione medica.
8. Neuropatia periferica ≥ NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) Grado 2

9. Funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, incluse le seguenti:

   • LVEF (frazione di eiezione ventricolare sinistra) < 45% come determinato da MUGA (scansione di acquisizione multi-gate) o ECHO (ecocardiogramma).
   • Ramo sinistro completo del fascio o blocco bifascicolare.
   • Sindrome congenita del QT lungo.
   • Aritmie ventricolari persistenti o clinicamente significative.
   • QTcF > 460 msec su Screening ECG (elettrocardiogramma) (media di registrazioni triplicate valutate dalla lettura centrale).
   • Angina pectoris instabile o infarto del miocardio ≤ 6 mesi prima dell'inizio dei farmaci in studio.
   • Valore troponina T > 0,4 ​​ng/mL o BNP > 300 pg/mL
   • I soggetti con troponina basale T > ULN o BNP > 100 pg/mL sono idonei ma devono sottoporsi a una valutazione cardiologica prima dell'arruolamento nello studio per la valutazione basale e l'ottimizzazione della terapia cardioprotettiva.
10. Precedente ASCT (trapianto autologo di cellule staminali) ≤ 3 mesi prima della prima dose.
11. - Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche con condizionamento a intensità standard o ridotta.
12. Precedenti trattamenti sistemici diretti contro il cancro o modalità sperimentali ≤ 5 emivite o 1 mese prima dell'inizio dei farmaci in studio, a seconda di quale sia più breve
13. - Precedente radioterapia entro 1 mese prima dell'inizio dei farmaci in studio.
14. Un intervento chirurgico maggiore ≤ 2 settimane prima dell'inizio dei farmaci in studio. - I soggetti devono essersi ripresi da eventuali effetti del recente intervento chirurgico o terapia che potrebbero confondere la valutazione della sicurezza del farmaco in studio.
15. Precedente trattamento con CC-122

16. Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche agli anticorpi monoclonali umanizzati.

    UN. Allergia a qualsiasi eccipiente in obinutuzumab.

17. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

18. Infezione da virus dell'epatite B o C attiva cronica nota (HBV, HCV).

    1. Sono ammessi i soggetti sieropositivi per vaccinazione contro l'HBV.
    2. Sono ammissibili i soggetti che non hanno un'infezione virale attiva e sono sotto adeguata profilassi contro la riattivazione dell'HBV.

19. Necessità di una terapia corticosteroidea sistemica cronica in corso (≥ 10 mg di prednisone al giorno o una dose equivalente di altri corticosteroidi antinfiammatori).

    UN. È consentito l'uso stabile di corticosteroidi per via inalatoria.

20. Sindrome mielodisplastica correlata al trattamento.
21. - Storia precedente di tumori maligni secondari (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice o della mammella) a meno che il soggetto non sia stato libero dalla malattia per ≥ 1 anno prima di iniziare i farmaci in studio.
22. - Precedente immunizzazione con vaccini a virus vivi (entro 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio) o immunizzazione anticipata con vaccini a virus vivi durante la durata dello studio.
23. Donne incinte o che allattano.
24. Riluttante o incapace di rispettare il protocollo, secondo l'opinione dell'investigatore.