Un estudio abierto de fase 1b para evaluar la seguridad y eficacia de CC-122 con obinutuzumab (GA101) en LDCBG recidivante/refractario y iNHL.

Criterios de inclusión:

1. Comprender y firmar voluntariamente un documento de consentimiento informado antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.

2. ≥ 18 años de edad o más al momento de firmar el documento de consentimiento informado.

   Criterios de entrada específicos para la fase de escalada de dosis (Parte A)

3. Sujetos con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) CD20 positivo, confirmado histológica o citológicamente (incluido el linfoma transformado de bajo grado) que tienen enfermedad recidivante o refractaria después de al menos dos regímenes de tratamiento estándar previos (p. ej., R-CHOP o similar primero -régimen de línea y al menos un régimen de rescate de segunda línea) y/o trasplante autólogo de células madre (TACM) en pacientes sensibles a la quimioterapia, con el siguiente TACM

   EXCEPCIONES:

   • Sujetos en el entorno pre-ASCT con mal pronóstico, definido como enfermedad refractaria primaria, que han recaído dentro de los 12 meses posteriores al tratamiento de primera línea; Linfomas de "doble golpe" con reordenamientos del gen Bcl-2/Myc o sobreexpresión o puntaje IPI alto (2,3) en la recaída.
   • Sujetos que rechazan ASCT o para quienes ASCT no es apropiado según el juicio del investigador.

   Criterios de entrada específicos para la fase de expansión de dosis (parte B)

4. Sujetos con CD20 positivo, histológicamente confirmado (según la clasificación de la OMS de 2008 [Jaffe, 2009]), FL (Grado 1, 2 o 3a) que han tenido una enfermedad recidivante o refractaria después de al menos un régimen de tratamiento sistémico estándar previo que incluye quimioterapia sistémica, inmunoterapia -, o quimioinmunoterapia.

   La terapia sistémica incluye tratamientos como monoterapia con rituximab, quimioterapia administrada con o sin rituximab, radioinmunoconjugados como 90Y-ibritumomab tiuxetan y 1311-tositumomab. La terapia sistémica no incluye, por ejemplo, la erradicación de H. pylori o el tratamiento con antibióticos.

   Sin tratamiento previo con lenalidomida

   1. Linfoma folicular en recaída o refractario (Grado 1, 2 o 3a) después de al menos un régimen de tratamiento sistémico estándar previo que incluye quimioterapia, inmunoterapia o quimioinmunoterapia sistémica sin exposición previa a lenalidomida (cohorte FL-1)

      Lenalidomida expuesta

   2. Linfoma folicular en recaída o refractario (Grado 1, 2 o 3a) tratado previamente con al menos dos ciclos de un régimen que contiene lenalidomida (cohorte FL-2), ya sea como agente único o en combinación, y que experimentó resultados del tratamiento con lenalidomida como sigue:

   Recaída temprana después del tratamiento con lenalidomida: Sujetos con recaída dentro de un año de la última dosis de lenalidomida (o un régimen que contiene lenalidomida) después de la respuesta inicial de respuesta completa (RC) a lenalidomida (o un régimen que contiene lenalidomida) Progresión temprana después del tratamiento con lenalidomida: Sujetos con enfermedad progresiva (EP) dentro de un año de la última dosis de lenalidomida (o régimen que contiene lenalidomida) después de la respuesta inicial de respuesta parcial (RP) a lenalidomida (o un régimen que contiene lenalidomida) Enfermedad refractaria a lenalidomida: Sujetos con mejor respuesta de enfermedad estable (SD) o PD mientras recibe lenalidomida (o un régimen que contiene lenalidomida) sin ninguna respuesta documentada de PR o mejora durante el tratamiento con lenalidomida (o un régimen que contiene lenalidomida) Lenalidomida o un régimen que contiene lenalidomida no necesita ser el régimen previo inmediato recibido por el sujeto para ser elegible para el ingreso.

   Criterios de entrada que se aplican tanto a la Parte A como a la Parte B

5. Sujetos con CD20 positivo, histológicamente confirmado (según la clasificación de la OMS de 2008 [Jaffe, 2009]), FL (Grado 1, 2 o 3a) que han tenido una enfermedad recidivante o refractaria después de al menos un régimen de tratamiento sistémico estándar previo que incluye quimioterapia sistémica, inmunoterapia -, o quimioinmunoterapia.

   La terapia sistémica incluye tratamientos como monoterapia con rituximab, quimioterapia administrada con o sin rituximab, radioinmunoconjugados como 90Y-ibritumomab tiuxetan y 1311-tositumomab. La terapia sistémica no incluye, por ejemplo, la erradicación de H. pylori o el tratamiento con antibióticos.

   Sin tratamiento previo con lenalidomida

   1. Linfoma folicular en recaída o refractario (Grado 1, 2 o 3a) después de al menos un régimen de tratamiento sistémico estándar previo que incluye quimioterapia, inmunoterapia o quimioinmunoterapia sistémica sin exposición previa a lenalidomida (cohorte FL 2). Además, los sujetos deben haber recibido una línea previa de terapia de rescate, a menos que no sean elegibles para un trasplante autólogo.

      Lenalidomida expuesta

   2. Linfoma folicular en recaída o refractario (Grado 1, 2 o 3a) tratado previamente con al menos dos ciclos de un régimen que contiene lenalidomida (cohorte FL-1), ya sea como agente único o en combinación, y experimentó resultados del tratamiento con lenalidomida como sigue:

   Recaída temprana después del tratamiento con lenalidomida: Sujetos con recaída dentro de un año de la última dosis de lenalidomida (o un régimen que contiene lenalidomida) después de la respuesta inicial de respuesta completa (RC) a lenalidomida (o un régimen que contiene lenalidomida) Progresión temprana después del tratamiento con lenalidomida: Sujetos con enfermedad progresiva (EP) dentro de un año de la última dosis de lenalidomida (o régimen que contiene lenalidomida) después de la respuesta inicial de respuesta parcial (RP) a lenalidomida (o un régimen que contiene lenalidomida) Enfermedad refractaria a lenalidomida: Sujetos con mejor respuesta de enfermedad estable (SD) o PD mientras recibe lenalidomida (o un régimen que contiene lenalidomida) sin ninguna respuesta documentada de PR o mejora durante el tratamiento con lenalidomida (o un régimen que contiene lenalidomida) Lenalidomida o un régimen que contiene lenalidomida no necesita ser el régimen previo inmediato recibido por el sujeto para ser elegible para el ingreso.

   Criterios de entrada que se aplican tanto a la Parte A como a la Parte B

6. Enfermedad medible bidimensionalmente en imágenes transversales por tomografía computarizada (TC) o imágenes por resonancia magnética (IRM) con al menos una lesión > 1,5 cm en el diámetro transversal, según lo definido por los criterios NHL del Grupo de Trabajo Internacional (IWG)

   La enfermedad medible no se puede irradiar previamente.

7. ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Scale of Performance Status) de 0 a 1.

8. Los sujetos deben tener los siguientes valores de laboratorio en la selección:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L sin soporte de factor de crecimiento durante 7 días (14 días si el sujeto recibió pegfilgrastim).
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL.
   • Plaquetas (plt) ≥ 50 x 109/L sin transfusión durante 7 días.
   • Potasio dentro de los límites normales o corregido con suplementos.
   • Aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico-oxalacética sérica (AST/SGOT) y alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico pirúvica sérica (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x límite superior normal (ULN) o ≤ 5,0 x ULN si hay tumor hepático presente.
   • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x LSN excepto en casos de Síndrome de Gilberts, entonces ≤ 2,0 x LSN
   • Aclaramiento de creatinina sérica estimado de ≥ 60 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault.

9. Según el Plan de Gestión de Riesgos de Prevención de Embarazo (PPRMP)

   1. Las mujeres en edad fértil (FCBP, por sus siglas en inglés) deben someterse a pruebas de embarazo según la frecuencia descrita en PPRMP y los resultados del embarazo deben ser negativos.

   2. A menos que practique la abstinencia total de las relaciones heterosexuales, la FCBP sexualmente activa debe aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados como se especifica en el PPRMP.

      La abstinencia total sólo es aceptable en los casos en que este sea el estilo de vida preferido y habitual del sujeto.

      La abstinencia periódica (métodos de ovulación calendario, sintotérmicos, post-ovulación) y la abstinencia no son aceptables.

   3. Los hombres (incluidos aquellos que se han sometido a una vasectomía) deben usar métodos anticonceptivos de barrera (preservativos) cuando tengan relaciones sexuales con FCBP, como se especifica en el PPRMP.
   4. Los hombres deben aceptar no donar semen o esperma durante el tiempo especificado en el PPRMP.

   5. Todos los sujetos deben:

      Comprenda que los medicamentos del estudio podrían tener un riesgo teratogénico potencial. Aceptar abstenerse de donar sangre mientras toma los medicamentos del estudio y luego de la interrupción del producto en investigación.

      Aceptar no compartir los medicamentos del estudio con otra persona.

   6. Aparte del sujeto, FCBP y los hombres capaces de engendrar un hijo no deben manipular los medicamentos del estudio ni tocar las cápsulas, a menos que usen guantes.
   7. Recibir asesoramiento sobre las precauciones durante el embarazo y los riesgos de la exposición fetal (consulte el PPRMP, Apéndice B)
10. Capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier condición médica significativa, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impida que el sujeto participe en el estudio.
2. Cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que coloque al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
3. Cualquier condición que confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio.
4. Compromiso sintomático del sistema nervioso central.
5. Cualquier antecedente de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
6. Pancreatitis aguda o crónica sintomática conocida.
7. Diarrea persistente o malabsorción ≥ NCI CTCAE Grado 2, a pesar del tratamiento médico.
8. Neuropatía periférica ≥ NCI CTCAE (Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer) Grado 2

9. Deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

   • FEVI (fracción de eyección del ventrículo izquierdo) < 45 % según lo determinado por MUGA (exploración de adquisición de múltiples puertas) o ECHO (ecocardiograma).
   • Bloqueo completo de rama izquierda o bifascicular.
   • Síndrome de QT largo congénito.
   • Arritmias ventriculares persistentes o clínicamente significativas.
   • QTcF > 460 ms en ECG de detección (electrocardiograma) (media de registros por triplicado evaluados por lectura central).
   • Angina de pecho inestable o infarto de miocardio ≤ 6 meses antes de comenzar con los medicamentos del estudio.
   • Valor de troponina T > 0,4 ​​ng/mL o BNP > 300 pg/mL
   • Los sujetos con troponina T inicial > ULN o BNP > 100 pg/mL son elegibles, pero deben someterse a una evaluación por parte de un cardiólogo antes de inscribirse en el ensayo para la evaluación inicial y la optimización de la terapia cardioprotectora.
10. ASCT previo (trasplante autólogo de células madre) ≤ 3 meses antes de la primera dosis.
11. Trasplante alogénico previo de células madre con acondicionamiento estándar o de intensidad reducida.
12. Tratamientos previos dirigidos contra el cáncer sistémico o modalidades de investigación ≤ 5 vidas medias o 1 mes antes de comenzar los medicamentos del estudio, lo que sea más corto
13. Radioterapia previa en el mes anterior al inicio de los fármacos del estudio.
14. Una cirugía mayor ≤ 2 semanas antes de comenzar con los medicamentos del estudio. Los sujetos deben haberse recuperado de cualquier efecto de una cirugía o terapia reciente que pueda confundir la evaluación de seguridad del fármaco del estudio.
15. Tratamiento previo con CC-122

16. Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a anticuerpos monoclonales humanizados.

    a. Alérgico a alguno de los excipientes de obinutuzumab.

17. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

18. Infección crónica activa conocida por el virus de la hepatitis B o C (VHB, VHC).

    1. Los sujetos que son seropositivos debido a la vacunación contra el VHB son elegibles.
    2. Los sujetos que no tienen una infección viral activa y están bajo profilaxis adecuada contra la reactivación del VHB son elegibles.

19. Necesidad de corticosteroides sistémicos crónicos actuales (≥ 10 mg de prednisona por día o una dosis equivalente de otros corticosteroides antiinflamatorios).

    a. Se permite el uso estable de corticosteroides inhalados.

20. Síndrome mielodisplásico relacionado con el tratamiento.
21. Historial previo de neoplasias malignas secundarias (excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o carcinoma in situ de cuello uterino o mama) a menos que el sujeto haya estado libre de la enfermedad durante ≥ 1 año antes de comenzar con los medicamentos del estudio.
22. Inmunización previa con vacunas de virus vivos (dentro de los 3 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio) o inmunización anticipada con vacunas de virus vivos durante la duración del estudio.
23. Hembras gestantes o lactantes.
24. No querer o no poder cumplir con el protocolo, en opinión del Investigador.