Otwarte badanie fazy 1b w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności CC-122 z obinutuzumabem (GA101) w nawrotowym/opornym na leczenie DLBCL i iNHL.

Kryteria przyjęcia:

1. Należy zrozumieć i dobrowolnie podpisać dokument świadomej zgody przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen/procedur związanych z badaniem.

2. ≥ 18 lat lub więcej w momencie podpisania dokumentu świadomej zgody.

   Kryteria wejścia specyficzne dla fazy eskalacji dawki (część A)

3. Osoby z CD20-dodatnim, potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie, rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B (DLBCL) (w tym chłoniakiem transformowanym o niskim stopniu złośliwości), u których wystąpiła nawrót lub oporność choroby po co najmniej dwóch wcześniejszych standardowych schematach leczenia (np. -lineregimen i co najmniej jeden schemat leczenia drugiego rzutu) i/lub autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT) u pacjentów wrażliwych na chemioterapię, z następującym ASCT

   WYJĄTKI:

   • Pacjenci w warunkach przed ASCT ze złym rokowaniem, zdefiniowanym jako choroba pierwotna oporna na leczenie, u których doszło do nawrotu w ciągu 12 miesięcy po leczeniu pierwszego rzutu; chłoniaki „double-hit” z rearanżacją genu Bcl-2/Myc lub nadekspresją lub wysokim wskaźnikiem IPI (2,3) przy nawrocie.
   • Osoby, które odmówiły ASCT lub dla których ASCT nie jest odpowiednie na podstawie oceny badacza.

   Kryteria wstępne specyficzne dla fazy zwiększania dawki (część B)

4. Osoby z dodatnim wynikiem CD20, potwierdzonym histologicznie (według klasyfikacji WHO 2008 [Jaffe, 2009]), FL (stopień 1, 2 lub 3a), u których wystąpiła nawrót lub oporność choroby po co najmniej jednym wcześniejszym standardowym schemacie leczenia ogólnoustrojowego, w tym ogólnoustrojowej chemioterapii, immunoterapii - lub chemioimmunoterapia.

   Terapia ogólnoustrojowa obejmuje leczenie, takie jak monoterapia rytuksymabem, chemioterapia podawana z rytuksymabem lub bez niego, radioimmunokoniugaty, takie jak 90Y-ibritumomab tiuksetan i 1311-tositumomab. Terapia ogólnoustrojowa nie obejmuje np. eradykacji H. pylori ani antybiotykoterapii.

   Lenalidomid naiwny

   1. Nawracający lub oporny na leczenie chłoniak grudkowy (stopień 1, 2 lub 3a) po co najmniej jednym wcześniejszym standardowym schemacie leczenia ogólnoustrojowego, w tym ogólnoustrojowej chemio-, immuno- lub chemioimmunoterapii bez wcześniejszej ekspozycji na lenalidomid (kohorta FL-1)

      Odsłonięty lenalidomid

   2. Nawracający lub oporny na leczenie chłoniak grudkowy (stopień 1, 2 lub 3a) wcześniej leczony co najmniej dwoma cyklami schematu zawierającego lenalidomid (kohorta FL-2), w monoterapii lub w skojarzeniu, u którego wystąpiły wyniki leczenia lenalidomidem jako co następuje:

   Wczesny nawrót po leczeniu lenalidomidem: pacjenci, u których nawrót wystąpił w ciągu jednego roku od podania ostatniej dawki lenalidomidu (lub schematu zawierającego lenalidomid) po początkowej odpowiedzi pełnej odpowiedzi (CR) na lenalidomid (lub schemat zawierający lenalidomid) Wczesna progresja po leczeniu lenalidomidem: Pacjenci z chorobą postępującą (PD) w ciągu jednego roku od ostatniej dawki lenalidomidu (lub schematu zawierającego lenalidomid) po początkowej odpowiedzi częściowej odpowiedzi (PR) na lenalidomid (lub schemat zawierający lenalidomid) Choroba oporna na lenalidomid: Pacjenci z najlepszą odpowiedzią stabilnej choroby (SD) lub PD podczas leczenia lenalidomidem (lub schematem zawierającym lenalidomid) bez udokumentowanej odpowiedzi PR lub lepszej podczas leczenia lenalidomidem (lub schematem zawierającym lenalidomid) Schemat zawierający lenalidomid lub lenalidomid nie musi być bezpośrednio uprzedni schemat otrzymany przez pacjenta, aby kwalifikować się do wpisu.

   Kryteria wejścia, które mają zastosowanie zarówno do części A, jak i części B

5. Osoby z dodatnim wynikiem CD20, potwierdzonym histologicznie (według klasyfikacji WHO 2008 [Jaffe, 2009]), FL (stopień 1, 2 lub 3a), u których wystąpiła nawrót lub oporność choroby po co najmniej jednym wcześniejszym standardowym schemacie leczenia ogólnoustrojowego, w tym ogólnoustrojowej chemioterapii, immunoterapii - lub chemioimmunoterapia.

   Terapia ogólnoustrojowa obejmuje leczenie, takie jak monoterapia rytuksymabem, chemioterapia podawana z rytuksymabem lub bez niego, radioimmunokoniugaty, takie jak 90Y-ibritumomab tiuksetan i 1311-tositumomab. Terapia ogólnoustrojowa nie obejmuje np. eradykacji H. pylori ani antybiotykoterapii.

   Lenalidomid naiwny

   1. Nawracający lub oporny na leczenie chłoniak grudkowy (stopień 1, 2 lub 3a) po co najmniej jednym wcześniejszym standardowym schemacie leczenia ogólnoustrojowego, w tym ogólnoustrojowej chemio-, immuno- lub chemioimmunoterapii bez wcześniejszej ekspozycji na lenalidomid (kohorta FL 2). Ponadto pacjenci musieli otrzymać jedną wcześniejszą linię terapii ratunkowej, chyba że nie kwalifikują się do przeszczepu autologicznego.

      Odsłonięty lenalidomid

   2. Nawracający lub oporny na leczenie chłoniak grudkowy (stopień 1, 2 lub 3a) wcześniej leczony co najmniej dwoma cyklami schematu leczenia zawierającego lenalidomid (kohorta FL-1) w monoterapii lub w skojarzeniu, u którego wystąpiły wyniki leczenia lenalidomidem jako co następuje:

   Wczesny nawrót po leczeniu lenalidomidem: pacjenci, u których nawrót wystąpił w ciągu jednego roku od podania ostatniej dawki lenalidomidu (lub schematu zawierającego lenalidomid) po początkowej odpowiedzi pełnej odpowiedzi (CR) na lenalidomid (lub schemat zawierający lenalidomid) Wczesna progresja po leczeniu lenalidomidem: Pacjenci z chorobą postępującą (PD) w ciągu jednego roku od ostatniej dawki lenalidomidu (lub schematu zawierającego lenalidomid) po początkowej odpowiedzi częściowej odpowiedzi (PR) na lenalidomid (lub schemat zawierający lenalidomid) Choroba oporna na lenalidomid: Pacjenci z najlepszą odpowiedzią stabilnej choroby (SD) lub PD podczas leczenia lenalidomidem (lub schematem zawierającym lenalidomid) bez udokumentowanej odpowiedzi PR lub lepszej podczas leczenia lenalidomidem (lub schematem zawierającym lenalidomid) Schemat zawierający lenalidomid lub lenalidomid nie musi być bezpośrednio uprzedni schemat otrzymany przez pacjenta, aby kwalifikować się do wpisu.

   Kryteria wejścia, które mają zastosowanie zarówno do części A, jak i części B

6. Dwuwymiarowo mierzalna choroba w obrazowaniu przekrojowym za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) z co najmniej jedną zmianą > 1,5 cm w średnicy poprzecznej, zgodnie z kryteriami NHL Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG)

   Mierzalna choroba nie może być wcześniej napromieniowana.

7. ECOG PS (skala stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group) od 0 do 1.

8. Badani muszą mieć następujące wartości laboratoryjne podczas badań przesiewowych:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l bez wspomagania czynnikiem wzrostu przez 7 dni (14 dni, jeśli pacjent otrzymał pegfilgrastym).
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dl.
   • Płytki krwi (plt) ≥ 50 x 109/l bez transfuzji przez 7 dni.
   • Potas w granicach normy lub skorygowany suplementami.
   • Aminotransferaza asparaginianowa/transferaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (AST/SGOT) i aminotransferaza alaninowa/transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) lub ≤ 5,0 x GGN w przypadku obecności guza wątroby.
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN z wyjątkiem przypadków zespołu Gilberta, wtedy ≤2,0 x GGN
   • Szacunkowy klirens kreatyniny w surowicy ≥ 60 ml/min przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta.

9. Zgodnie z Planem Zarządzania Ryzykiem Zapobiegania Ciąży (PPRMP)

   1. Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą być poddawane testom ciążowym w oparciu o częstotliwość określoną w PPRMP, a wyniki ciąży muszą być ujemne.

   2. Aktywna seksualnie FCBP, o ile nie praktykuje całkowitej abstynencji od stosunków heteroseksualnych, musi wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji określonych w PPRMP.

      Całkowita abstynencja jest dopuszczalna tylko w przypadkach, gdy jest to preferowany i zwykły styl życia pacjenta.

      Niedopuszczalna jest okresowa abstynencja (owulacja kalendarzowa, metody objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie.

   3. Mężczyźni (w tym ci, którzy przeszli wazektomię) muszą stosować antykoncepcję mechaniczną (prezerwatywy) podczas aktywności seksualnej z FCBP zgodnie z PPRMP.
   4. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia lub nasienia przez okres określony w PPRMP.

   5. Wszystkie przedmioty muszą:

      Zrozum, że badane leki mogą mieć potencjalne ryzyko teratogenne. Wyrażają zgodę na powstrzymanie się od oddawania krwi podczas przyjmowania badanych leków i po odstawieniu badanego produktu.

      Zgódź się nie udostępniać badanych leków innej osobie.

   6. Poza badanym, FCBP i mężczyźni, którzy są w stanie spłodzić dziecko, nie powinni dotykać badanych leków ani kapsułek, chyba że mają na sobie rękawiczki.
   7. Uzyskać poradę dotyczącą środków ostrożności w czasie ciąży i ryzyka związanego z narażeniem płodu (patrz PPRMP, Załącznik B)
10. Potrafi przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.

Kryteria wyłączenia:

1. Każdy istotny stan medyczny, nieprawidłowości laboratoryjne lub choroba psychiczna, które uniemożliwiłyby uczestnikowi udział w badaniu.
2. Każdy stan, w tym obecność nieprawidłowości laboratoryjnych, który naraża uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby on uczestniczyć w badaniu.
3. Każdy stan, który utrudnia interpretację danych z badania.
4. Objawowe zajęcie ośrodkowego układu nerwowego.
5. Jakakolwiek historia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML).
6. Znane objawowe ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki.
7. Utrzymująca się biegunka lub zespół złego wchłaniania ≥ stopień 2 wg NCI CTCAE, pomimo postępowania medycznego.
8. Neuropatia obwodowa ≥ NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) Stopień 2

9. Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotne choroby serca, w tym którekolwiek z poniższych:

   • LVEF (frakcja wyrzutowa lewej komory) < 45%, jak określono za pomocą MUGA (skanowanie z wieloma bramkami) lub ECHO (echokardiogram).
   • Kompletna lewa gałąź pęczka Hisa lub blok dwuwiązkowy.
   • Wrodzony zespół długiego QT.
   • Utrzymujące się lub klinicznie znaczące komorowe zaburzenia rytmu.
   • QTcF > 460 ms w badaniu przesiewowym EKG (elektrokardiogram) (średnia z potrójnych zapisów oceniana na podstawie centralnego odczytu).
   • Niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem podawania badanych leków.
   • Wartość T troponiny > 0,4 ​​ng/mL lub BNP > 300 pg/mL
   • Pacjenci z wyjściową troponiną T > ULN lub BNP > 100 pg/ml kwalifikują się, ale przed włączeniem do badania muszą przejść ocenę kardiologiczną w celu oceny wyjściowej i optymalizacji terapii kardioprotekcyjnej.
10. Wcześniejszy ASCT (autologiczny przeszczep komórek macierzystych) ≤ 3 miesiące przed pierwszą dawką.
11. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych z kondycjonowaniem standardowym lub o zmniejszonej intensywności.
12. Wcześniejsze ogólnoustrojowe leczenie raka lub metody badawcze ≤ 5 okresów półtrwania lub 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy
13. Wcześniejsza radioterapia w ciągu 1 miesiąca przed rozpoczęciem leczenia badanymi lekami.
14. Duża operacja ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem podawania badanych leków. Osoby badane musiały wyzdrowieć po wszelkich skutkach niedawnej operacji lub terapii, które mogłyby zakłócić ocenę bezpieczeństwa badanego leku.
15. Wcześniejsze leczenie CC-122

16. Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych na humanizowane przeciwciała monoklonalne.

    A. Uczulenie na jakąkolwiek substancję pomocniczą obinutuzumabu.

17. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).

18. Znane przewlekłe aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (HBV, HCV).

    1. Pacjenci, którzy są seropozytywni w wyniku szczepienia przeciwko HBV, kwalifikują się.
    2. Kwalifikują się pacjenci, którzy nie mają czynnej infekcji wirusowej i są objęci odpowiednią profilaktyką przeciwko reaktywacji HBV.

19. Konieczność aktualnej przewlekłej ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami (≥ 10 mg prednizonu na dobę lub równoważna dawka innych przeciwzapalnych kortykosteroidów).

    A. Dozwolone jest stabilne stosowanie wziewnych kortykosteroidów.

20. Zespół mielodysplastyczny związany z leczeniem.
21. Wcześniejsza historia wtórnych nowotworów złośliwych (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy lub piersi), chyba że pacjent był wolny od choroby przez ≥ 1 rok przed rozpoczęciem przyjmowania badanych leków.
22. Uprzednia immunizacja szczepionkami z żywymi wirusami (w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem podawania badanego leku) lub przewidywana immunizacja szczepionkami z żywymi wirusami w czasie trwania badania.
23. Kobiety w ciąży lub karmiące.
24. Niechęć lub niezdolność do przestrzegania protokołu, w opinii Badacza.