Une étude ouverte de phase 1b pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du CC-122 avec l'obinutuzumab (GA101) dans le DLBCL récidivant/réfractaire et le LNHi.

Critère d'intégration:

1. Comprendre et signer volontairement un document de consentement éclairé avant que toute évaluation / procédure liée à l'étude ne soit effectuée.

2. ≥ 18 ans ou plus au moment de la signature du document de consentement éclairé.

   Critères d'entrée spécifiques à la phase d'escalade de dose (Partie A)

3. Sujets atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) CD20 positif, histologiquement ou cytologiquement confirmé (y compris le lymphome transformé de bas grade) qui ont une maladie récidivante ou réfractaire après au moins deux schémas thérapeutiques standard antérieurs (par exemple, R-CHOP ou traitement similaire -régime de ligne et au moins un schéma de sauvetage de deuxième ligne) et/ou une autogreffe de cellules souches (ASCT) chez les patients sensibles à la chimiothérapie, avec l'ASCT suivante

   DES EXCEPTIONS:

   • Sujets dans le cadre pré-ASCT avec un mauvais pronostic, défini comme une maladie réfractaire primaire, qui ont rechuté dans les 12 mois suivant le traitement de première intention ; lymphomes "double hit" avec réarrangements des gènes Bcl-2/Myc ou, surexpression ou score IPI élevé (2,3) à la rechute.
   • Sujets refusant l'ASCT ou pour lesquels l'ASCT n'est pas approprié selon le jugement de l'investigateur.

   Critères d'entrée spécifiques à la phase d'expansion de dose (partie B)

4. Sujets avec CD20 positif, histologiquement confirmés (selon la classification de l'OMS 2008 [Jaffe, 2009]), FL (grade 1, 2 ou 3a) qui ont une maladie récidivante ou réfractaire après au moins un traitement systémique standard antérieur comprenant une chimiothérapie systémique, une -, ou chimio-immunothérapie.

   La thérapie systémique comprend des traitements tels que le rituximab en monothérapie, une chimiothérapie administrée avec ou sans rituximab, des radio-immunoconjugués tels que le 90Y-ibritumomab tiuxetan et le 1311-tositumomab. La thérapie systémique n'inclut pas, par exemple, l'éradication de H. pylori ou un traitement antibiotique.

   Naïf de lénalidomide

   1. Lymphome folliculaire récidivant ou réfractaire (grade 1, 2 ou 3a) après au moins un traitement systémique standard antérieur comprenant une chimio-, immuno- ou chimio-immunothérapie systémique sans exposition antérieure au lénalidomide (cohorte FL-1)

      Lénalidomide exposé

   2. Lymphome folliculaire récidivant ou réfractaire (Grade 1, 2 ou 3a) précédemment traité avec au moins deux cycles de traitement contenant du lénalidomide (cohorte FL-2), soit en monothérapie, soit en association, et ayant présenté des résultats au traitement par lénalidomide comme suit :

   Rechute précoce après le traitement par le lénalidomide : sujets présentant une rechute dans l'année suivant la dernière dose de lénalidomide (ou un schéma thérapeutique contenant du lénalidomide) après une réponse initiale de réponse complète (RC) au lénalidomide (ou un schéma thérapeutique contenant du lénalidomide) Progression précoce après le traitement par le lénalidomide : Sujets atteints d'une maladie évolutive (MP) dans l'année suivant la dernière dose de lénalidomide (ou d'un schéma thérapeutique contenant du lénalidomide) après une réponse initiale de réponse partielle (RP) au lénalidomide (ou un schéma thérapeutique contenant du lénalidomide) Maladie réfractaire au lénalidomide : sujets avec la meilleure réponse d'une maladie stable (SD) ou d'une MP sous lénalidomide (ou régime contenant du lénalidomide) sans aucune réponse documentée de RP ou mieux pendant le traitement par lénalidomide (ou un régime contenant du lénalidomide) Le lénalidomide ou un régime contenant du lénalidomide n'a pas besoin d'être le traitement antérieur immédiat reçu par le sujet pour être admissible à l'entrée.

   Critères d'entrée qui s'appliquent à la fois à la partie A et à la partie B

5. Sujets avec CD20 positif, histologiquement confirmés (selon la classification de l'OMS 2008 [Jaffe, 2009]), FL (grade 1, 2 ou 3a) qui ont une maladie récidivante ou réfractaire après au moins un traitement systémique standard antérieur comprenant une chimiothérapie systémique, une -, ou chimio-immunothérapie.

   La thérapie systémique comprend des traitements tels que le rituximab en monothérapie, une chimiothérapie administrée avec ou sans rituximab, des radio-immunoconjugués tels que le 90Y-ibritumomab tiuxetan et le 1311-tositumomab. La thérapie systémique n'inclut pas, par exemple, l'éradication de H. pylori ou un traitement antibiotique.

   Naïf de lénalidomide

   1. Lymphome folliculaire récidivant ou réfractaire (Grade 1, 2 ou 3a) après au moins un traitement systémique standard antérieur comprenant une chimio-, immuno- ou chimio-immunothérapie systémique sans exposition préalable au lénalidomide (cohorte FL 2). De plus, les sujets doivent avoir reçu une ligne antérieure de traitement de sauvetage, à moins qu'ils ne soient pas éligibles à une greffe autologue.

      Lénalidomide exposé

   2. Lymphome folliculaire récidivant ou réfractaire (Grade 1, 2 ou 3a) précédemment traité avec au moins deux cycles de traitement contenant du lénalidomide (cohorte FL-1), soit en monothérapie, soit en association, et ayant présenté des résultats au traitement par lénalidomide comme suit :

   Rechute précoce après le traitement par le lénalidomide : sujets présentant une rechute dans l'année suivant la dernière dose de lénalidomide (ou un schéma thérapeutique contenant du lénalidomide) après une réponse initiale de réponse complète (RC) au lénalidomide (ou un schéma thérapeutique contenant du lénalidomide) Progression précoce après le traitement par le lénalidomide : Sujets atteints d'une maladie évolutive (MP) dans l'année suivant la dernière dose de lénalidomide (ou d'un schéma thérapeutique contenant du lénalidomide) après une réponse initiale de réponse partielle (RP) au lénalidomide (ou un schéma thérapeutique contenant du lénalidomide) Maladie réfractaire au lénalidomide : sujets avec la meilleure réponse d'une maladie stable (SD) ou d'une MP sous lénalidomide (ou régime contenant du lénalidomide) sans aucune réponse documentée de RP ou mieux pendant le traitement par lénalidomide (ou un régime contenant du lénalidomide) Le lénalidomide ou un régime contenant du lénalidomide n'a pas besoin d'être le traitement antérieur immédiat reçu par le sujet pour être admissible à l'entrée.

   Critères d'entrée qui s'appliquent à la fois à la partie A et à la partie B

6. Maladie bidimensionnelle mesurable sur l'imagerie en coupe transversale par tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) avec au moins une lésion> 1,5 cm dans le diamètre transversal, tel que défini par les critères LNH de l'International Working Group (IWG)

   Une maladie mesurable ne peut pas être préalablement irradiée.

7. ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Scale of Performance Status) de 0 à 1.

8. Les sujets doivent avoir les valeurs de laboratoire suivantes lors du dépistage :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L sans facteur de croissance pendant 7 jours (14 jours si le sujet a reçu du pegfilgrastim).
   • Hémoglobine (Hb) ≥ 8 g/dL.
   • Plaquettes (plt) ≥ 50 x 109/L sans transfusion pendant 7 jours.
   • Potassium dans les limites normales ou corrigé avec des suppléments.
   • Aspartate aminotransférase/Transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (AST/SGOT) et Alanine aminotransférase/Transaminase glutamique pyruvique sérique (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5,0 x LSN si une tumeur au foie est présente.
   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN sauf en cas de syndrome de Gilbert, puis ≤ 2,0 x LSN
   • Clairance estimée de la créatinine sérique ≥ 60 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault.

9. Selon le Plan de Gestion des Risques de Prévention de la Grossesse (PPRMP)

   1. Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent subir un test de grossesse basé sur la fréquence indiquée dans le PPRMP et les résultats de grossesse doivent être négatifs.

   2. À moins de pratiquer l'abstinence complète de rapports hétérosexuels, les FCBP sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives adéquates telles que spécifiées dans le PPRMP.

      L'abstinence complète n'est acceptable que dans les cas où il s'agit du mode de vie préféré et habituel du sujet.

      L'abstinence périodique (ovulation calendaire, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le sevrage ne sont pas acceptables.

   3. Les hommes (y compris ceux qui ont subi une vasectomie) doivent utiliser une contraception de barrière (préservatifs) lorsqu'ils s'engagent dans une activité sexuelle avec FCBP, comme spécifié dans le PPRMP.
   4. Les hommes doivent accepter de ne pas donner de sperme ou de sperme pendant la durée spécifiée dans le PPRMP.

   5. Tous les sujets doivent :

      Comprenez que les médicaments à l'étude pourraient présenter un risque tératogène potentiel. Accepter de s'abstenir de donner du sang pendant la prise des médicaments à l'étude et après l'arrêt du produit expérimental.

      Acceptez de ne pas partager les médicaments de l'étude avec une autre personne.

   6. En dehors du sujet, les FCBP et les hommes capables d'engendrer un enfant ne doivent pas manipuler les médicaments à l'étude ni toucher les gélules, à moins que des gants ne soient portés.
   7. Être conseillé sur les précautions à prendre pendant la grossesse et les risques d'exposition du fœtus (consulter le PPRMP, annexe B)
10. Capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.

Critère d'exclusion:

1. Toute condition médicale importante, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de participer à l'étude.
2. Toute condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire, qui expose le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude.
3. Toute condition qui perturbe la capacité d'interpréter les données de l'étude.
4. Atteinte symptomatique du système nerveux central.
5. Tout antécédent de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
6. Pancréatite aiguë ou chronique symptomatique connue.
7. Diarrhée persistante ou malabsorption ≥ NCI CTCAE Grade 2, malgré la prise en charge médicale.
8. Neuropathie périphérique ≥ NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) Grade 2

9. Fonction cardiaque altérée ou maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

   • FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche) < 45 % tel que déterminé par MUGA (multi-gated acquisition scan) ou ECHO (échocardiogramme).
   • Branche gauche complète ou bloc bifasciculaire.
   • Syndrome du QT long congénital.
   • Arythmies ventriculaires persistantes ou cliniquement significatives.
   • QTcF > 460 msec sur l'ECG de dépistage (électrocardiogramme) (moyenne des enregistrements en triple, évaluée par lecture centrale).
   • Angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant le début des médicaments à l'étude.
   • Valeur de troponine T > 0,4 ​​ng/mL ou BNP > 300 pg/mL
   • Les sujets dont la troponine T > LSN ou le BNP > 100 pg/mL au départ sont éligibles, mais doivent avoir une évaluation par un cardiologue avant l'inscription à l'essai pour une évaluation de base et l'optimisation du traitement cardioprotecteur.
10. ASCT antérieur (greffe autologue de cellules souches) ≤ 3 mois avant la première dose.
11. Greffe allogénique antérieure de cellules souches avec conditionnement standard ou à intensité réduite.
12. Traitements systémiques antérieurs dirigés contre le cancer ou modalités expérimentales ≤ 5 demi-vies ou 1 mois avant le début des médicaments à l'étude, selon la période la plus courte
13. Radiothérapie antérieure dans le mois précédant le début des médicaments à l'étude.
14. Une intervention chirurgicale majeure ≤ 2 semaines avant le début des médicaments à l'étude. Les sujets doivent avoir récupéré de tout effet d'une intervention chirurgicale ou d'une thérapie récente qui pourrait fausser l'évaluation de l'innocuité du médicament à l'étude.
15. Traitement préalable avec CC-122

16. Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères aux anticorps monoclonaux humanisés.

    un. Allergique à l'un des excipients de l'obinutuzumab.

17. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

18. Infection chronique active connue par le virus de l'hépatite B ou C (VHB, VHC).

    1. Les sujets qui sont séropositifs en raison de la vaccination contre le VHB sont éligibles.
    2. Les sujets qui n'ont pas d'infection virale active et qui sont sous prophylaxie adéquate contre la réactivation du VHB sont éligibles.

19. Nécessité d'une corticothérapie systémique chronique en cours (≥ 10 mg de prednisone par jour ou une dose équivalente d'autres corticoïdes anti-inflammatoires).

    un. L'utilisation stable de corticostéroïdes inhalés est autorisée.

20. Syndrome myélodysplasique lié au traitement.
21. Antécédents de tumeurs malignes secondaires (à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein) à moins que le sujet n'ait été indemne de la maladie pendant ≥ 1 an avant le début des médicaments à l'étude.
22. Immunisation antérieure avec des vaccins à virus vivants (dans les 3 mois précédant le début du médicament à l'étude) ou immunisation anticipée avec des vaccins à virus vivants pendant la durée de l'étude.
23. Femmes enceintes ou allaitantes.
24. Refus ou incapacité de se conformer au protocole, de l'avis de l'enquêteur.