Otevřená studie fáze 1b k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti CC-122 s obinutuzumabem (GA101) u relabujících/refrakterních DLBCL a iNHL.

Kritéria pro zařazení:

1. Porozumět a dobrovolně podepsat dokument informovaného souhlasu před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií.

2. ≥ 18 let nebo starší v době podpisu dokumentu s informovaným souhlasem.

   Specifická vstupní kritéria pro fázi eskalace dávky (část A)

3. Jedinci s CD20 pozitivním, histologicky nebo cytologicky potvrzeným, difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL) (včetně transformovaného lymfomu nízkého stupně), kteří mají relabující nebo refrakterní onemocnění po alespoň dvou předchozích standardních léčebných režimech (např. R-CHOP nebo podobný první -line režim a alespoň jeden záchranný režim druhé linie) a/nebo autologní transplantace kmenových buněk (ASCT) u pacientů citlivých na chemoterapii, s následující ASCT

   VÝJIMKY:

   • Subjekty v nastavení před ASCT se špatnou prognózou, definovanou jako primární refrakterní onemocnění, u kterých došlo k relapsu během 12 měsíců po léčbě první linie; „double-hit“ lymfomy s přeuspořádáním genů Bcl-2/Myc nebo nadměrnou expresí nebo vysokým skóre IPI (2,3) při relapsu.
   • Subjekty odmítající ASCT nebo pro které není ASCT na základě úsudku zkoušejícího vhodná.

   Specifická vstupní kritéria pro fázi expanze dávky (část B)

4. Subjekty s CD20 pozitivní, histologicky potvrzenou (klasifikace WHO 2008 [Jaffe, 2009]), FL (1., 2. nebo 3a. stupeň), kteří mají relabující nebo refrakterní onemocnění po alespoň jednom předchozím standardním systémovém léčebném režimu včetně systémové chemo-, imunitní - nebo chemoimunoterapie.

   Systémová terapie zahrnuje léčbu, jako je monoterapie rituximabem, chemoterapie podávaná s rituximabem nebo bez něj, radioimunokonjugáty, jako je 90Y-ibritumomab tiuxetan a 1311-tositumomab. Systémová terapie nezahrnuje např. eradikaci H. pylori nebo léčbu antibiotiky.

   Lenalidomid naivní

   1. Recidivující nebo refrakterní folikulární lymfom (1, 2 nebo 3a stupně) po alespoň jednom předchozím standardním systémovém léčebném režimu včetně systémové chemo-, imunitní nebo chemoimunoterapie bez předchozí expozice lenalidomidu (skupina FL-1)

      Lenalidomid vystaven

   2. Recidivující nebo refrakterní folikulární lymfom (1., 2. nebo 3a. stupeň), dříve léčený alespoň dvěma cykly režimu obsahujícího lenalidomid (skupina FL-2), buď samostatně nebo v kombinaci, a zaznamenal výsledky léčby lenalidomidem jako následuje:

   Časný relaps po léčbě lenalidomidem: Subjekty s relapsem do jednoho roku od poslední dávky lenalidomidu (nebo režimu obsahujícího lenalidomid) po počáteční odpovědi kompletní odpovědi (CR) na lenalidomid (nebo režim obsahující lenalidomid) Časná progrese po léčbě lenalidomidem: Subjekty s progresivním onemocněním (PD) do jednoho roku od poslední dávky lenalidomidu (nebo režimu obsahujícího lenalidomid) po počáteční odpovědi částečné odpovědi (PR) na lenalidomid (nebo režim obsahující lenalidomid) Onemocnění refrakterní na lenalidomid: Subjekty s nejlepší odpovědí stabilní onemocnění (SD) nebo PD při užívání lenalidomidu (nebo režimu obsahujícího lenalidomid) bez jakékoli dokumentované odpovědi PR nebo lepší během léčby lenalidomidem (nebo režimem obsahujícím lenalidomid) Lenalidomid nebo režim obsahující lenalidomid nemusí být bezprostředně předchozí režim, který subjekt obdržel, aby byl způsobilý ke vstupu.

   Vstupní kritéria, která platí pro část A i část B

5. Subjekty s CD20 pozitivní, histologicky potvrzenou (klasifikace WHO 2008 [Jaffe, 2009]), FL (1., 2. nebo 3a. stupeň), kteří mají relabující nebo refrakterní onemocnění po alespoň jednom předchozím standardním systémovém léčebném režimu včetně systémové chemo-, imunitní - nebo chemoimunoterapie.

   Systémová terapie zahrnuje léčbu, jako je monoterapie rituximabem, chemoterapie podávaná s rituximabem nebo bez něj, radioimunokonjugáty, jako je 90Y-ibritumomab tiuxetan a 1311-tositumomab. Systémová terapie nezahrnuje např. eradikaci H. pylori nebo léčbu antibiotiky.

   Lenalidomid naivní

   1. Recidivující nebo refrakterní folikulární lymfom (1, 2 nebo 3a stupně) po alespoň jednom předchozím standardním systémovém léčebném režimu včetně systémové chemo-, imunitní nebo chemoimunoterapie bez předchozí expozice lenalidomidu (skupina FL 2). Kromě toho musí subjekty podstoupit jednu předchozí linii záchranné terapie, pokud nejsou způsobilé pro autologní transplantaci.

      Lenalidomid vystaven

   2. Recidivující nebo refrakterní folikulární lymfom (1., 2. nebo 3a. stupeň), dříve léčený alespoň dvěma cykly režimu obsahujícího lenalidomid (skupina FL-1), buď jako samostatný přípravek, nebo v kombinaci, a zaznamenaly výsledky léčby lenalidomidem jako následuje:

   Časný relaps po léčbě lenalidomidem: Subjekty s relapsem do jednoho roku od poslední dávky lenalidomidu (nebo režimu obsahujícího lenalidomid) po počáteční odpovědi kompletní odpovědi (CR) na lenalidomid (nebo režim obsahující lenalidomid) Časná progrese po léčbě lenalidomidem: Subjekty s progresivním onemocněním (PD) do jednoho roku od poslední dávky lenalidomidu (nebo režimu obsahujícího lenalidomid) po počáteční odpovědi částečné odpovědi (PR) na lenalidomid (nebo režim obsahující lenalidomid) Onemocnění refrakterní na lenalidomid: Subjekty s nejlepší odpovědí stabilní onemocnění (SD) nebo PD při užívání lenalidomidu (nebo režimu obsahujícího lenalidomid) bez jakékoli dokumentované odpovědi PR nebo lepší během léčby lenalidomidem (nebo režimem obsahujícím lenalidomid) Lenalidomid nebo režim obsahující lenalidomid nemusí být bezprostředně předchozí režim, který subjekt obdržel, aby byl způsobilý ke vstupu.

   Vstupní kritéria, která platí pro část A i část B

6. Dvourozměrně měřitelné onemocnění na příčném zobrazení pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) s alespoň jednou lézí > 1,5 cm v příčném průměru, jak je definováno kritérii NHL International Working Group (IWG)

   Měřitelné onemocnění nelze předem ozářit.

7. ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Scale of Performance Status) od 0 do 1.

8. Subjekty musí mít při screeningu následující laboratorní hodnoty:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l bez podpory růstovým faktorem po dobu 7 dnů (14 dnů, pokud subjekt dostával pegfilgrastim).
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl.
   • Krevní destičky (plt) ≥ 50 x 109/l bez transfuze po dobu 7 dnů.
   • Draslík v normálních mezích nebo korigovaný doplňky.
   • Aspartátaminotransferáza/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (AST/SGOT) a alaninaminotransferáza/sérová glutamát-pyruviktransamináza (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud je přítomen nádor jater.
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN s výjimkou případů Gilbertsova syndromu, poté ≤ 2,0 x ULN
   • Odhadovaná clearance kreatininu v séru ≥ 60 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice.

9. Podle plánu řízení rizik prevence těhotenství (PPRMP)

   1. Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí podstoupit těhotenský test na základě frekvence uvedené v PPRMP a výsledky těhotenství musí být negativní.

   2. Pokud sexuálně aktivní FCBP nepraktikuje úplnou abstinenci od heterosexuálního styku, musí souhlasit s použitím adekvátních antikoncepčních metod, jak je uvedeno v PPRMP.

      Úplná abstinence je přijatelná pouze v případech, kdy se jedná o preferovaný a obvyklý způsob života subjektu.

      Periodická abstinence (kalendářní ovulace, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné.

   3. Muži (včetně těch, kteří podstoupili vasektomii) musí při sexuální aktivitě s FCBP používat bariérovou antikoncepci (kondomy), jak je uvedeno v PPRMP.
   4. Muži musí souhlasit, že nebudou darovat sperma ani sperma po dobu stanovenou v PPRMP.

   5. Všechny předměty musí:

      Uvědomte si, že studované léky mohou mít potenciální teratogenní riziko. Souhlasíte s tím, že se zdržíte darování krve během užívání studovaných léků a po přerušení zkoušeného přípravku.

      Souhlaste, že nebudete sdílet studované drogy s jinou osobou.

   6. Kromě subjektu by FCBP a muži schopní zplodit dítě neměli manipulovat se studovanými léky ani se dotýkat kapslí, pokud nemají rukavice.
   7. Nechte se poučit o preventivních opatřeních v těhotenství a rizicích expozice plodu (viz PPRMP, Příloha B)
10. Schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormalita nebo psychiatrické onemocnění, které by subjektu bránilo v účasti ve studii.
2. Jakýkoli stav včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, který vystavuje subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se měl studie zúčastnit.
3. Jakákoli podmínka, která narušuje schopnost interpretovat data ze studie.
4. Symptomatické postižení centrálního nervového systému.
5. Jakákoli anamnéza progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).
6. Známá symptomatická akutní nebo chronická pankreatitida.
7. Přetrvávající průjem nebo malabsorpce ≥ NCI CTCAE stupeň 2, navzdory lékařskému ošetření.
8. Periferní neuropatie ≥ NCI CTCAE (společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky Národního institutu pro rakovinu) 2. stupeň

9. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

   • LVEF (ejekční frakce levé komory) < 45 %, jak bylo stanoveno pomocí MUGA (sken s více hradlem) nebo ECHO (echokardiogram).
   • Kompletní levá raménka nebo bifascikulární blok.
   • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu.
   • Přetrvávající nebo klinicky významné ventrikulární arytmie.
   • QTcF > 460 ms na screeningovém EKG (elektrokardiogramu) (průměr trojitých záznamů podle hodnocení centrálním čtením).
   • Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před zahájením studie.
   • Hodnota troponinu T > 0,4 ​​ng/ml nebo BNP > 300 pg/ml
   • Subjekty s výchozí hodnotou troponinu T > ULN nebo BNP > 100 pg/ml jsou způsobilé, ale před zařazením do studie musí podstoupit vyšetření kardiologem pro základní hodnocení a optimalizaci kardioprotektivní terapie.
10. Předchozí ASCT (autologní transplantace kmenových buněk) ≤ 3 měsíce před první dávkou.
11. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk se standardní nebo sníženou intenzitou kondicionování.
12. Předchozí systémové léčby zaměřené na rakovinu nebo vyšetřovací modality ≤ 5 poločasů nebo 1 měsíc před zahájením studie léčiv, podle toho, co je kratší
13. Předchozí radioterapie během 1 měsíce před zahájením studie s léky.
14. Velký chirurgický zákrok ≤ 2 týdny před zahájením studie s léky. Subjekty se musí zotavit z jakýchkoli účinků nedávného chirurgického zákroku nebo terapie, které by mohly zmařit hodnocení bezpečnosti studovaného léku.
15. Předchozí ošetření CC-122

16. Závažné alergické nebo anafylaktické reakce na humanizované monoklonální protilátky v anamnéze.

    A. Alergický na kteroukoli pomocnou látku obinutuzumabu.

17. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

18. Známá chronická aktivní infekce virem hepatitidy B nebo C (HBV, HCV).

    1. Subjekty, které jsou séropozitivní v důsledku očkování proti HBV, jsou způsobilé.
    2. Subjekty, které nemají žádnou aktivní virovou infekci a jsou pod adekvátní profylaktickou reaktivací HBV, jsou způsobilé.

19. Potřeba současné chronické systémové léčby kortikosteroidy (≥ 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentní dávka jiných protizánětlivých kortikosteroidů).

    A. Je povoleno stabilní užívání inhalačních kortikosteroidů.

20. Myelodysplastický syndrom související s léčbou.
21. Předchozí anamnéza sekundárních malignit (s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo prsu), pokud subjekt nebyl bez onemocnění po dobu ≥ 1 roku před zahájením studie léčiv.
22. Předchozí imunizace živými virovými vakcínami (během 3 měsíců před zahájením studie léku) nebo předpokládaná imunizace živými virovými vakcínami během trvání studie.
23. Těhotné nebo kojící ženy.
24. Podle názoru vyšetřovatele neochotný nebo neschopný dodržet protokol.