Um estudo aberto de fase 1b para avaliar a segurança e a eficácia do CC-122 com obinutuzumabe (GA101) em DLBCL recidivante/refratário e iNHL.

Critério de inclusão:

1. Entenda e assine voluntariamente um documento de consentimento informado antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos.

2. ≥ 18 anos de idade ou mais no momento da assinatura do documento de consentimento informado.

   Critérios de Entrada Específicos para Fase de Aumento de Dose (Parte A)

3. Indivíduos com linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) positivo para CD20, confirmado histológica ou citologicamente (incluindo linfoma de baixo grau transformado) que tiveram doença recidivante ou refratária seguindo pelo menos dois regimes de tratamento padrão anteriores (por exemplo, R-CHOP ou similar primeiro esquema de linha e pelo menos um esquema de resgate de segunda linha) e/ou transplante autólogo de células-tronco (ASCT) em pacientes sensíveis à quimioterapia, com o seguinte ASCT

   EXCEÇÕES:

   • Indivíduos no cenário pré-ASCT com mau prognóstico, definido como doença refratária primária, que recidivaram dentro de 12 meses após o tratamento de primeira linha; linfomas "double-hit" com rearranjos do gene Bcl-2/Myc ou superexpressão ou alto escore IPI (2,3) na recaída.
   • Indivíduos que recusam o ASCT ou para quem o ASCT não é apropriado com base no julgamento do Investigador.

   Critérios de Entrada Específicos para Fase de Expansão de Dose (Parte B)

4. Indivíduos com CD20 positivo, confirmado histologicamente (pela classificação da OMS 2008 [Jaffe, 2009]), FL (Grau 1, 2 ou 3a) que tiveram doença recidivante ou refratária após pelo menos um regime de tratamento sistêmico padrão anterior, incluindo quimioterapia sistêmica, imunológica -, ou quimioimunoterapia.

   A terapia sistêmica inclui tratamentos como monoterapia com rituximabe, quimioterapia administrada com ou sem rituximabe, radioimunoconjugados como 90Y-ibritumomabe tiuxetano e 1311-tositumomabe. A terapia sistêmica não inclui, por exemplo, erradicação do H. pylori ou tratamento com antibióticos.

   Lenalidomida virgem

   1. Linfoma folicular recidivante ou refratário (Grau 1, 2 ou 3a) após pelo menos um regime de tratamento sistêmico padrão anterior, incluindo quimioterapia sistêmica, imunoterapia ou quimioimunoterapia sem exposição prévia à lenalidomida (coorte FL-1)

      Lenalidomida exposto

   2. Linfoma folicular recidivante ou refratário (Grau 1, 2 ou 3a) previamente tratado com pelo menos dois ciclos de esquema contendo lenalidomida (coorte FL-2), como agente único ou em combinação, e experimentou resultados para o tratamento com lenalidomida como segue:

   Recaída precoce após tratamento com lenalidomida: Indivíduos com recaída dentro de um ano da última dose de lenalidomida (ou um regime contendo lenalidomida) após resposta inicial de Resposta Completa (CR) à lenalidomida (ou um regime contendo lenalidomida) Progressão precoce após tratamento com lenalidomida: Indivíduos com Doença Progressiva (DP) dentro de um ano da última dose de lenalidomida (ou regime contendo lenalidomida) após resposta inicial de resposta parcial (PR) à lenalidomida (ou regime contendo lenalidomida) Doença refratária à lenalidomida: Indivíduos com melhor resposta de doença estável (SD) ou PD durante o tratamento com lenalidomida (ou regime contendo lenalidomida) sem qualquer resposta documentada de RP ou melhor durante o tratamento com lenalidomida (ou regime contendo lenalidomida) Lenalidomida ou regime contendo lenalidomida não precisa ser o regime imediatamente anterior recebido pelo sujeito para ser elegível para entrada.

   Critérios de entrada que se aplicam à Parte A e à Parte B

5. Indivíduos com CD20 positivo, confirmado histologicamente (pela classificação da OMS 2008 [Jaffe, 2009]), FL (Grau 1, 2 ou 3a) que tiveram doença recidivante ou refratária após pelo menos um regime de tratamento sistêmico padrão anterior, incluindo quimioterapia sistêmica, imunológica -, ou quimioimunoterapia.

   A terapia sistêmica inclui tratamentos como monoterapia com rituximabe, quimioterapia administrada com ou sem rituximabe, radioimunoconjugados como 90Y-ibritumomabe tiuxetano e 1311-tositumomabe. A terapia sistêmica não inclui, por exemplo, erradicação do H. pylori ou tratamento com antibióticos.

   Lenalidomida virgem

   1. Linfoma folicular recidivante ou refratário (Grau 1, 2 ou 3a) após pelo menos um regime de tratamento sistêmico padrão anterior, incluindo quimioterapia sistêmica, imunoterapia ou quimioimunoterapia sem exposição prévia à lenalidomida (coorte FL 2). Além disso, os indivíduos devem ter recebido uma linha anterior de terapia de resgate, a menos que não sejam elegíveis para transplante autólogo.

      Lenalidomida exposto

   2. Linfoma folicular recidivante ou refratário (Grau 1, 2 ou 3a) previamente tratado com pelo menos dois ciclos de regime contendo lenalidomida (coorte FL-1), como agente único ou em combinação, e experimentou resultados para o tratamento com lenalidomida como segue:

   Recaída precoce após tratamento com lenalidomida: Indivíduos com recaída dentro de um ano da última dose de lenalidomida (ou um regime contendo lenalidomida) após resposta inicial de Resposta Completa (CR) à lenalidomida (ou um regime contendo lenalidomida) Progressão precoce após tratamento com lenalidomida: Indivíduos com Doença Progressiva (DP) dentro de um ano da última dose de lenalidomida (ou regime contendo lenalidomida) após resposta inicial de resposta parcial (PR) à lenalidomida (ou regime contendo lenalidomida) Doença refratária à lenalidomida: Indivíduos com melhor resposta de doença estável (SD) ou PD durante o tratamento com lenalidomida (ou regime contendo lenalidomida) sem qualquer resposta documentada de RP ou melhor durante o tratamento com lenalidomida (ou regime contendo lenalidomida) Lenalidomida ou regime contendo lenalidomida não precisa ser o regime imediatamente anterior recebido pelo sujeito para ser elegível para entrada.

   Critérios de entrada que se aplicam à Parte A e à Parte B

6. Doença mensurável bidimensionalmente em imagens transversais por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) com pelo menos uma lesão > 1,5 cm no diâmetro transversal, conforme definido pelos critérios NHL do International Working Group (IWG)

   Doença mensurável não pode ser previamente irradiada.

7. ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Scale of Performance Status) de 0 a 1.

8. Os indivíduos devem ter os seguintes valores laboratoriais na triagem:

   • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L sem suporte de fator de crescimento por 7 dias (14 dias se o indivíduo recebeu pegfilgrastim).
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL.
   • Plaquetas (plt) ≥ 50 x 109/L sem transfusão por 7 dias.
   • Potássio dentro dos limites normais ou corrigido com suplementos.
   • Aspartato aminotransferase/Transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (AST/SGOT) e Alanina aminotransferase/Transaminase glutâmica pirúvica sérica (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x Limite Superior do Normal (LSN) ou ≤ 5,0 x LSN se houver tumor hepático.
   • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x LSN, exceto em casos de Síndrome de Gilbert, então ≤ 2,0 x LSN
   • Depuração de creatinina sérica estimada de ≥ 60 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault.

9. De acordo com o Plano de Gestão de Riscos de Prevenção da Gravidez (PPRMP)

   1. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem passar por testes de gravidez com base na frequência descrita no PPRMP e os resultados da gravidez devem ser negativos.

   2. A menos que pratique abstinência total de relações heterossexuais, o FCBP sexualmente ativo deve concordar em usar métodos anticoncepcionais adequados, conforme especificado no PPRMP.

      A abstinência completa só é aceitável nos casos em que este é o estilo de vida preferido e habitual do sujeito.

      A abstinência periódica (ovulação de calendário, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são aceitáveis.

   3. Homens (incluindo aqueles que fizeram vasectomia) devem usar contracepção de barreira (preservativos) ao se envolverem em atividade sexual com FCBP conforme especificado no PPRMP.
   4. Os homens devem concordar em não doar sêmen ou esperma durante o período especificado no PPRMP.

   5. Todas as disciplinas devem:

      Entenda que os medicamentos do estudo podem ter um potencial risco teratogênico. Concordar em abster-se de doar sangue enquanto estiver tomando os medicamentos do estudo e após a descontinuação do produto experimental.

      Concorde em não compartilhar os medicamentos do estudo com outra pessoa.

   6. Além do sujeito, FCBP e homens capazes de gerar uma criança não devem manusear os medicamentos do estudo ou tocar nas cápsulas, a menos que sejam usadas luvas.
   7. Ser aconselhado sobre precauções de gravidez e riscos de exposição fetal (consulte o PPRMP, Apêndice B)
10. Capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

1. Qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de participar do estudo.
2. Qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que coloque o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo.
3. Qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.
4. Envolvimento sintomático do sistema nervoso central.
5. Qualquer história de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).
6. Pancreatite aguda ou crônica sintomática conhecida.
7. Diarréia persistente ou má absorção ≥ NCI CTCAE Grau 2, apesar do tratamento médico.
8. Neuropatia periférica ≥ NCI CTCAE (critérios de terminologia comum do National Cancer Institute para eventos adversos) Grau 2

9. Função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • FEVE (fração de ejeção do ventrículo esquerdo) < 45% conforme determinado por MUGA (varredura de aquisição multi-gated) ou ECHO (ecocardiograma).
   • Bloqueio completo do ramo esquerdo ou bloqueio bifascicular.
   • Síndrome do QT longo congênito.
   • Arritmias ventriculares persistentes ou clinicamente significativas.
   • QTcF > 460 ms no ECG de triagem (eletrocardiograma) (média de registros triplicados conforme avaliado por leitura central).
   • Angina pectoris instável ou infarto do miocárdio ≤ 6 meses antes de iniciar os medicamentos do estudo.
   • Valor de Troponina T > 0,4 ​​ng/mL ou BNP > 300 pg/mL
   • Indivíduos com troponina T basal > LSN ou BNP > 100 pg/mL são elegíveis, mas devem passar por uma avaliação cardiologista antes da inscrição no estudo para avaliação inicial e otimização da terapia cardioprotetora.
10. ASCT anterior (transplante autólogo de células-tronco) ≤ 3 meses antes da primeira dose.
11. Transplante prévio de células-tronco alogênicas com condicionamento padrão ou de intensidade reduzida.
12. Tratamentos prévios direcionados ao câncer sistêmico ou modalidades de investigação ≤ 5 meias-vidas ou 1 mês antes de iniciar os medicamentos do estudo, o que for mais curto
13. Radioterapia prévia dentro de 1 mês antes de iniciar os medicamentos do estudo.
14. Uma grande cirurgia ≤ 2 semanas antes de iniciar os medicamentos do estudo. Os indivíduos devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de cirurgia ou terapia recente que possam confundir a avaliação de segurança do medicamento em estudo.
15. Tratamento prévio com CC-122

16. História de reações alérgicas ou anafiláticas graves a anticorpos monoclonais humanizados.

    a. Alérgico a qualquer excipiente de obinutuzumabe.

17. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).

18. Infecção ativa crônica conhecida pelo vírus da hepatite B ou C (HBV, HCV).

    1. Indivíduos que são soropositivos devido à vacinação HBV são elegíveis.
    2. Indivíduos que não têm infecção viral ativa e estão sob profilaxia adequada contra a reativação do HBV são elegíveis.

19. Necessidade de corticoterapia sistêmica crônica atual (≥ 10 mg de prednisona por dia ou dose equivalente de outros corticosteróides anti-inflamatórios).

    a. O uso estável de corticosteróides inalados é permitido.

20. Síndrome mielodisplásica relacionada ao tratamento.
21. História prévia de malignidades secundárias (exceto para carcinoma basocelular ou espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero ou da mama), a menos que o indivíduo esteja livre da doença por ≥ 1 ano antes de iniciar os medicamentos do estudo.
22. Imunização prévia com vacinas de vírus vivos (dentro de 3 meses antes do início do medicamento do estudo) ou imunização antecipada com vacinas de vírus vivos durante a duração do estudo.
23. Mulheres grávidas ou amamentando.
24. Não querer ou não poder cumprir o protocolo, na opinião do Investigador.