Адавосертиб перед операцией при лечении пациентов с распространенным раком яичников, фаллопиевой трубы или первичным раком брюшины высокой степени злокачественности

Критерии включения:

• Пациенты с предполагаемой поздней стадией серозной карциномы яичника, фаллопиевой трубы или первичной перитонеальной карциномы высокой степени злокачественности на основании наличия карциноматоза и/или повышенного уровня ракового антигена (CA)125 и/или образования(й) яичника, или по усмотрению лечащего врача
• Медицинская способность пройти первичную циторедуктивную операцию, по крайней мере, через 13 дней и до 28 дней после начала приема исследуемого препарата, по решению лечащего врача.
• Отсутствие предшествующей терапии серозной карциномы яичника, фаллопиевой трубы или первичной перитонеальной карциномы
• Пациенты должны быть в состоянии глотать и переносить пероральные препараты и не иметь желудочно-кишечных заболеваний, препятствующих всасыванию AZD1775 (например, неконтролируемая тошнота, рвота или диарея; синдром мальабсорбции; язвенная болезнь); Примечание: у пациента может не быть чрескожной эндоскопической гастростомы (ЧЭГ) или он не может получать полное парентеральное питание (ППП).
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (в течение 7 дней до начала терапии)
• Гемоглобин >= 9 г/дл (в течение 7 дней до начала терапии)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 7 дней до начала терапии)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (в течение 7 дней до начала терапии)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) =< 2,5 х верхний предел нормы, если печень не поражена опухолью, в этом случае АСТ и АЛТ должны быть =< 5 х верхний предел нормы (в течение 7 дней до начало терапии)
• Клиренс креатинина > 50 мл/мин (по Кокрофту-Голту) и креатинин < 1,5 x ULN (в течение 7 дней до начала терапии)
• Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Женщины детородного возраста (WoCBP) могут быть включены только в том случае, если приемлемая контрацепция используется в течение двух недель до включения в исследование, на протяжении всего исследования и в течение 90 дней после последней дозы AZD1775; WoCBP определяется как пациенты, не являющиеся хирургически стерильными (например, двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия) или находящиеся в постменопаузе (определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины); приемлемые методы контрацепции включают полное воздержание в соответствии с предпочтительным и обычным образом жизни пациента, перевязку маточных труб, вазэктомию партнера, барьерные методы (например, колпачок плюс спермицид, губка плюс спермицид, диафрагма плюс спермицид или мужской презерватив плюс спермицид) методы внутриматочной спирали (например, внутриматочная система, высвобождающая медь Т или левоноргестрел), или гормональные методы (например, любое зарегистрированное и поступающее в продажу противозачаточное средство, содержащее эстроген и/или прогестагенное средство, которое вводится перорально, подкожно, трансдермально). , внутриматочное или внутримышечное введение в виде имплантата, инъекции или инъекции гормона, комбинированной таблетки, мини-пили или пластыря); все методы контрацепции (за исключением полного воздержания) должны применяться в сочетании с использованием половым партнером-мужчиной презерватива при половом акте; периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью; все WoCBP должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 3 дней до начала терапии; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Женщины не должны кормить грудью во время приема исследуемых препаратов.
• Пациенты должны быть в состоянии понять и быть готовы подписать информированное согласие

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение рака яичников, фаллопиевых труб или первичного рака брюшины
• Текущий прием любых других исследуемых агентов или любых дополнительных противораковых агентов для этого или любого другого заболевания
• Известное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), отличное от неврологически стабильных, пролеченных метастазов в головной мозг, определяемое как метастазирование без признаков прогрессирования или кровоизлияния после лечения в течение как минимум 2 недель.
• Наличие других активных видов рака; пациенты с раком I стадии, получившие окончательное местное лечение в течение последних 3 лет, и у которых маловероятно рецидив, имеют право на участие; все пациенты с ранее леченной карциномой in situ (т. е. неинвазивной) имеют право на участие, как и пациенты с предшествующим немеланомным раком кожи.
• Большие хирургические вмешательства = < 28 дней от начала исследуемого лечения или малые хирургические вмешательства = < 7 дней (разрешены малые вмешательства, выполняемые во время лапароскопии); не требуется ожидания после установки катетеризации
• Значительное бремя симптомов от предполагаемого диагноза, включая асцит большого объема, боль, требующую приема наркотических средств, или одышку при физической нагрузке.
• Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала терапии, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нестабильная стенокардия или нестабильная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения
• Скорректированный интервал QT (QTc) > 470 мс (рассчитанный по формуле коррекции Фридериции) при включении в исследование или врожденный синдром удлиненного интервала QT
• Следует соблюдать осторожность при приеме ингибиторов или субстратов P-гликопротеина (P-gP), субстратов цитохрома P450 семейства 1, члена 2 подсемейства A (CYP1A2) с узким терапевтическим диапазоном, чувствительных субстратов цитохрома P450, семейства 2, члена 19 подсемейства C (CYP2C19). ) или субстраты CYP2C19 с узким терапевтическим диапазоном вводят вместе с AZD1775.
• Растительные препараты не допускаются на протяжении всего исследования; эти лекарственные травы включают, но не ограничиваются: зверобой, кава, эфедра (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень; не желает избегать употребления грейпфрутов, грейпфрутовых соков, гибридов грейпфрутов, севильских апельсинов, помело и экзотических цитрусовых за 14 дней до приема дозы исследуемого препарата и в течение всего исследования из-за потенциального взаимодействия CYP3A4 с исследуемым препаратом; апельсиновый сок разрешен
• Любая известная гиперчувствительность или противопоказания к компонентам исследуемого препарата.
• Беременные или кормящие грудью
• По мнению исследователя, любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний (например, тяжелая печеночная недостаточность, интерстициальное заболевание легких [двустороннее, диффузное, паренхиматозное заболевание легких], неконтролируемое хроническое заболевание почек [гломерулонефрит, нефритический синдром, синдром Фанкони или почечный тубулярный ацидоз ]), тяжелая активная инфекция или текущие нестабильные или некомпенсированные респираторные или сердечные заболевания, или неконтролируемая гипертензия (артериальное давление >= 140/90), активный геморрагический диатез или активная инфекция, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека; скрининг на хронические состояния и инфекционные заболевания не требуется
• По мнению исследователя, пациент не подходит для участия в исследовании, и пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
• Субъект принимал отпускаемые по рецепту или без рецепта лекарства или другие продукты, которые, как известно, являются чувствительными субстратами цитохрома P450 семейства 3, подсемейства A, членом 4 (CYP3A4), или субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, или являются умеренными или сильными ингибиторами / индукторами CYP3A4, которые не могут следует прекратить за две недели до 1-го дня введения дозы и приостановить на протяжении всего исследования до истечения 2 недель после последней дозы исследуемого препарата; одновременный прием апрепитанта или фосапрепитанта во время данного исследования запрещен
• AZD1775 является ингибитором белка резистентности рака молочной железы (BCRP). использование статинов, включая аторвастатин, запрещено, и пациенты должны быть переведены на альтернативы белку, не связанному с раком молочной железы (BCRP).