Adavosertib prima dell'intervento chirurgico nel trattamento di pazienti con carcinoma ovarico avanzato di alto grado, delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario

Criterio di inclusione:

• Pazienti con presunto carcinoma ovarico sieroso di alto grado, tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario in stadio avanzato, in base alla presenza di carcinomatosi e/o antigene tumorale elevato (CA)125 e/o massa ovarica o a discrezione del medico curante
• In grado dal punto di vista medico di sottoporsi a chirurgia citoriduttiva primaria, almeno 13 giorni e fino a 28 giorni dopo l'inizio del farmaco oggetto dello studio, come determinato dal medico curante
• Nessuna precedente terapia per carcinoma ovarico sieroso di alto grado, tuba di Falloppio o carcinoma peritoneale primario
• I pazienti devono essere in grado di deglutire e tollerare farmaci orali e non avere malattie gastrointestinali che precludano l'assorbimento di AZD1775 (ad es. nausea incontrollata, vomito o diarrea; sindrome da malassorbimento; malattia ulcerosa); Nota: il paziente potrebbe non avere un tubo per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) o ricevere nutrizione parenterale totale (TPN)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL (entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia)
• Emoglobina >= 9 gm/dL (entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia)
• Piastrine >= 100.000/mcL (entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x limite superiore della norma a meno che il fegato non sia interessato dal tumore, in tal caso, AST e ALT devono essere =< 5 x limite superiore della norma (entro 7 giorni prima della inizio della terapia)
• Clearance della creatinina > 50 ml/min (valutata mediante stima di Cockcroft Gault) e creatinina < 1,5 x ULN (entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia)
• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1
• Le donne in età fertile (WoCBP) possono essere incluse solo se è in atto una contraccezione accettabile per due settimane prima dell'ingresso nello studio, per la durata dello studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di AZD1775; I WoCBP sono definiti come coloro che non sono chirurgicamente sterili (cioè, legatura tubarica bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o in postmenopausa (definita come 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa); metodi contraccettivi accettabili includono una vera astinenza in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente, legatura delle tube, partner vasectomizzato, metodi di barriera (p. es., cappuccio più spermicida, spugna più spermicida, diaframma più spermicida o preservativo maschile più uno spermicida) , metodi con dispositivo intrauterino (p. es., sistema intrauterino a rilascio di rame T o Levonorgestrel), o metodi ormonali (p. es., qualsiasi agente contraccettivo registrato e commercializzato che contenga un estrogeno e/o un agente progestinico e che sia somministrato per via orale, sottocutanea, transdermica , intrauterina o intramuscolare come impianto, iniezione o iniezione ormonale, pillola combinata, minipillola o cerotto); tutti i metodi contraccettivi (ad eccezione dell'astinenza totale) devono essere utilizzati in combinazione con l'uso del preservativo da parte del partner sessuale maschile per i rapporti; l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite; tutti i WoCBP devono avere un test di gravidanza negativo entro 3 giorni prima dello studio dell'inizio della terapia; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante
• Le donne non devono allattare durante l'assunzione dei farmaci in studio
• I pazienti devono essere in grado di comprendere e disposti a firmare un consenso informato

Criteri di esclusione:

• Trattamento precedente per carcinoma ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario
• Ricevuta corrente di qualsiasi altro agente sperimentale o di qualsiasi agente anticancro aggiuntivo per questa o qualsiasi altra malattia
• Malattia nota del sistema nervoso centrale (SNC) diversa dalle metastasi cerebrali trattate, neurologicamente stabili, definite come metastasi senza evidenza di progressione o emorragia dopo il trattamento per almeno 2 settimane
• Presenza di altri tumori attivi; sono ammissibili i pazienti con tumore in stadio I che hanno ricevuto un trattamento locale definitivo negli ultimi 3 anni e per i quali si ritiene improbabile una recidiva; tutti i pazienti con carcinoma in situ precedentemente trattato (cioè non invasivo) sono idonei, così come i pazienti con precedenti tumori cutanei non melanoma
• Interventi chirurgici maggiori = < 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio o interventi chirurgici minori = < 7 giorni (sono consentiti interventi minori eseguiti al momento della laparoscopia); nessuna attesa richiesta dopo il posizionamento del port-a-cath
• Significativo carico di sintomi dalla diagnosi presunta, tra cui ascite di grande volume, dolore che richiede farmaci narcotici o mancanza di respiro durante lo sforzo
• Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio della terapia, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (New York Heart Association > classe II), angina instabile o aritmia cardiaca instabile che richiedono farmaci
• Intervallo QT corretto (QTc) > 470 msec (come calcolato dalla formula di correzione di Fridericia) all'ingresso nello studio o sindrome congenita del QT lungo
• Si deve usare cautela quando inibitori o substrati della glicoproteina P (P-gP), substrati del citocromo P450 famiglia 1 sottofamiglia A membro 2 (CYP1A2) con un intervallo terapeutico ristretto, substrati sensibili del citocromo P450 famiglia 2 sottofamiglia C membro 19 (CYP2C19 ) o substrati del CYP2C19 con un intervallo terapeutico ristretto vengono somministrati con AZD1775
• I preparati a base di erbe non sono ammessi durante lo studio; questi farmaci a base di erbe includono, ma non sono limitati a: erba di San Giovanni, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng; non disposto a evitare pompelmo, succhi di pompelmo, ibridi di pompelmo, arance di Siviglia, pummelos e agrumi esotici da 14 giorni prima della dose del farmaco in studio e durante l'intero studio a causa della potenziale interazione del CYP3A4 con il farmaco in studio; il succo d'arancia è permesso
• Qualsiasi nota ipersensibilità o controindicazione ai componenti del trattamento in studio
• Incinta o allattamento
• A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate (ad es. grave insufficienza epatica, malattia polmonare interstiziale [malattia polmonare bilaterale, diffusa, parenchimale], malattie renali croniche non controllate [glomerulonefrite, sindrome nefritica, sindrome di Fanconi o acidosi tubulare renale ]), grave infezione attiva o condizioni respiratorie o cardiache instabili o non compensate in corso, o ipertensione incontrollata (pressione sanguigna >= 140/90), diatesi emorragica attiva o infezione attiva inclusa l'epatite B, l'epatite C e il virus dell'immunodeficienza umana; non è richiesto lo screening per condizioni croniche e malattie infettive
• Come giudicato dallo sperimentatore, il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio
• Il soggetto ha assunto farmaci con o senza prescrizione medica o altri prodotti noti per essere substrati sensibili del citocromo P450 famiglia 3 sottofamiglia A membro 4 (CYP3A4) o substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto, o per essere inibitori/induttori da moderati a forti del CYP3A4 che non possono essere interrotto due settimane prima del giorno 1 della somministrazione e sospeso durante lo studio fino a 2 settimane dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio; la co-somministrazione di aprepitant o fosaprepitant durante questo studio è vietata
• AZD1775 è un inibitore della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP).; l'uso di statine, inclusa l'atorvastatina, è proibito e i pazienti devono essere trasferiti ad alternative proteiche diverse dalla resistenza al cancro al seno (BCRP)