Adavosertib antes de la cirugía en el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario de alto grado avanzado

Criterios de inclusión:

• Pacientes con presunto carcinoma seroso de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario en estadio avanzado de alto grado, en función de la presencia de carcinomatosis y/o antígeno canceroso (CA)125 elevado, y/o masa(s) ovárica(s), o a discreción del medico tratante
• Médicamente capaz de someterse a una cirugía citorreductora primaria, al menos 13 días y hasta 28 días después de comenzar el fármaco del estudio, según lo determine el médico tratante
• Sin tratamiento previo para carcinoma seroso de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario de alto grado
• Los pacientes deben poder tragar y tolerar los medicamentos orales y no tener enfermedades gastrointestinales que impidan la absorción de AZD1775 (p. náuseas, vómitos o diarrea no controlados; síndrome de malabsorción; enfermedad ulcerosa); Nota: es posible que el paciente no tenga una sonda de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) ni reciba nutrición parenteral total (TPN)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL (dentro de los 7 días previos al inicio de la terapia)
• Hemoglobina >= 9 gm/dL (dentro de los 7 días previos al inicio de la terapia)
• Plaquetas >= 100,000/mcL (dentro de los 7 días previos al inicio de la terapia)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN) (dentro de los 7 días anteriores al inicio de la terapia)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 veces el límite superior normal a menos que el hígado esté afectado por un tumor, en ese caso, AST y ALT deben ser = < 5 veces el límite superior normal (dentro de los 7 días anteriores a la inicio de la terapia)
• Aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (evaluado por estimación de Cockcroft Gault) y creatinina < 1,5 x ULN (dentro de los 7 días previos al inicio de la terapia)
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
• Las mujeres en edad fértil (WoCBP, por sus siglas en inglés) pueden incluirse solo si se utiliza un método anticonceptivo aceptable durante dos semanas antes del ingreso al estudio, durante la duración del estudio y durante 90 días después de la última dosis de AZD1775; Las WoCBP se definen como aquellas que no son estériles quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas (definidas como 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa); Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen abstinencia real de acuerdo con el estilo de vida preferido y habitual de la paciente, ligadura de trompas, pareja vasectomizada, métodos de barrera (p. ej., capuchón más espermicida, esponja más espermicida, diafragma más espermicida o preservativo masculino más espermicida) , métodos de dispositivo intrauterino (p. ej., sistema intrauterino liberador de levonorgestrel o T de cobre) o métodos hormonales (p. ej., cualquier agente anticonceptivo registrado y comercializado que contenga un estrógeno y/o un agente progestacional y que se administre por vía oral, subcutánea, transdérmica , vía intrauterina o intramuscular como implante, inyección o inyección de hormonas, píldora combinada, minipíldora o parche); todos los métodos anticonceptivos (a excepción de la abstinencia total) deben usarse en combinación con el uso de un condón por parte de su pareja sexual masculina para las relaciones sexuales; la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables; todos los WoCBP deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 3 días anteriores al estudio del inicio de la terapia; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Las mujeres no deben amamantar mientras toman los medicamentos del estudio.
• Los pacientes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo de cáncer de ovario, de trompas de Falopio o primario de peritoneo
• Recibo actual de cualquier otro agente en investigación o cualquier agente anticancerígeno adicional para esta o cualquier otra enfermedad
• Enfermedad conocida del sistema nervioso central (SNC) que no sea metástasis cerebral tratada neurológicamente estable, definida como metástasis sin evidencia de progresión o hemorragia después del tratamiento durante al menos 2 semanas
• Presencia de otros cánceres activos; son elegibles los pacientes con cáncer en estadio I que hayan recibido tratamiento local definitivo en los últimos 3 años y que se considere poco probable que recurran; todos los pacientes con carcinoma in situ previamente tratado (es decir, no invasivo) son elegibles, al igual que los pacientes con cánceres de piel anteriores no melanoma
• Procedimientos quirúrgicos mayores = < 28 días del inicio del tratamiento del estudio, o procedimientos quirúrgicos menores = < 7 días (se permiten procedimientos menores realizados en el momento de la laparoscopia); no se requiere espera después de la colocación de port-a-cath
• Carga significativa de síntomas del diagnóstico presunto que incluye ascitis de gran volumen, dolor que requiere medicación narcótica o dificultad para respirar con el esfuerzo
• Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase II de la New York Heart Association), angina inestable o arritmia cardíaca inestable que requiere medicación
• Intervalo QT corregido (QTc) > 470 mseg (calculado mediante la fórmula de corrección de Fridericia) al ingreso al estudio o síndrome de QT prolongado congénito
• Se debe tener precaución cuando los inhibidores o sustratos de la glicoproteína P (P-gP), sustratos del citocromo P450 familia 1 subfamilia A miembro 2 (CYP1A2) con un rango terapéutico estrecho, sustratos sensibles del citocromo P450 familia 2 subfamilia C miembro 19 (CYP2C19 ) o sustratos de CYP2C19 con un rango terapéutico estrecho se administran con AZD1775
• Las preparaciones a base de hierbas no están permitidas durante todo el estudio; estos medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros: hierba de San Juan, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng; no está dispuesto a evitar la toronja, los jugos de toronja, los híbridos de toronja, las naranjas de Sevilla, los pomelos y las frutas cítricas exóticas desde 14 días antes de la dosis del medicamento del estudio y durante todo el estudio debido a la posible interacción de CYP3A4 con el medicamento del estudio; se permite jugo de naranja
• Cualquier hipersensibilidad conocida o contraindicación a los componentes del tratamiento del estudio.
• embarazada o amamantando
• A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (p. ej., insuficiencia hepática grave, enfermedad pulmonar intersticial [enfermedad pulmonar parenquimatosa bilateral, difusa], enfermedades renales crónicas no controladas [glomerulonefritis, síndrome nefrítico, síndrome de Fanconi o acidosis tubular renal] ]), infección activa grave o condiciones respiratorias o cardíacas actuales inestables o descompensadas, o hipertensión no controlada (presión arterial >= 140/90), diátesis hemorrágica activa o infección activa incluyendo hepatitis B, hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana; no se requiere la detección de enfermedades crónicas y enfermedades infecciosas
• A juicio del investigador, el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
• El sujeto ha tomado medicamentos con o sin receta u otros productos que se sabe que son sensibles a los sustratos del miembro 4 de la subfamilia A del citocromo P450 de la familia 3 (CYP3A4) o sustratos de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho, o que son inhibidores/inductores de moderados a fuertes de CYP3A4 que no pueden suspenderse dos semanas antes del día 1 de dosificación y suspenderse durante todo el estudio hasta 2 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio; Está prohibida la administración conjunta de aprepitant o fosaprepitant durante este estudio.
• AZD1775 es un inhibidor de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP); el uso de estatinas, incluida la atorvastatina, está prohibido y los pacientes deben pasar a alternativas que no sean proteínas de resistencia al cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés).