CGX1321 у субъектов с прогрессирующими солидными опухолями и CGX1321 с пембролизумабом или энкорафенибом + цетуксимабом у субъектов с распространенными опухолями ЖКТ (Keynote 596)

Критерии включения ВСЕ предметы должны соответствовать следующим критериям.

1. Наличие поддающегося измерению заболевания на основе критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 (фаза 1) или связанных с иммунитетом (ir)RECIST 1.1 (фаза 1b и переходящая когорта). Опухолевые поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются поддающимися измерению, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование.
2. Минимальная предполагаемая продолжительность жизни 3 месяца
3. Возраст 18 лет и старше

4. Должен иметь адекватную функцию органа, включая следующее:

   • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л; количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л; гемоглобин ≥ 9 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л
   • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов
   • Печень: общий билирубин ≤ 1,5 раза выше ВГН, аспартатаминотрансфераза (АСТ) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 раза ВГН (≤ 5 раз ВГН при метастазах в печень)
   • Почки: уровень креатинина в сыворотке ≤ 1,25 раза выше ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (формула Кокрофта и Голта [http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/])
5. Восстановление (до исходного уровня или до степени 1 или ниже) от предшествующей токсичности, связанной с лечением
6. Возможность глотать капсулы
7. Способность соблюдать режим лечения, лабораторный мониторинг и обязательные визиты в клинику
8. Способен понять и готов подписать форму информированного согласия (ICF)

Кроме того, в зависимости от того, в какую группу следует зачислить, должны быть соблюдены следующие критерии:

Для субъектов, находящихся на этапе повышения дозы одного агента CGX1321 фазы 1:

1. Патологически подтвержденные, местно-распространенные или метастатические солидные опухоли у субъектов с рецидивом или рефрактерностью к ним или не считающихся с медицинской точки зрения подходящими для получения стандартного лечения
2. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) оценка 0–2
3. Готовность субъектов с репродуктивным потенциалом использовать адекватные методы контрацепции во время и в течение 3 месяцев после исследуемого лечения

Для субъектов в фазе увеличения дозы одного агента CGX1321 фазы 1:

1. Гистологически диагностированные распространенные опухоли желудочно-кишечного тракта, такие как колоректальная аденокарцинома, аденокарцинома желудка, аденокарцинома поджелудочной железы, карцинома желчных протоков, гепатоцеллюлярная карцинома, карцинома пищевода у субъектов с рецидивом или рефрактерностью к ним или не считающихся с медицинской точки зрения подходящими для получения стандартного лечения. Субъекты должны иметь подтвержденные генетические изменения (например, слияние Rspo2, слияние Rspo3 или прогнозируемые мутации с потерей функции в RNF43) выше по течению пути WNT и не иметь прогнозируемых изменений функции генов (например, APC, CTNNB1 и Axin1). ниже по пути WNT
2. Оценка ECOG 0–2
3. Готовность субъектов с репродуктивным потенциалом использовать адекватные методы контрацепции во время и в течение 3 месяцев после исследуемого лечения

Для субъектов в фазе 1b или перевернутой когорте CGX1321 в комбинации с пембролизумабом:

1. Гистологически или цитологически подтвержденные диагностированные распространенные колоректальные опухоли с несоответствующей способностью к репарации или MSS у субъектов с рецидивом или рефрактерными к ним или не считающимися с медицинской точки зрения подходящими для получения стандартного лечения (для увеличения дозы) и гистологически или цитологически подтвержденным диагностированным распространенным колоректальным раком. опухоли с подтвержденными генетическими изменениями (например, слияние Rspo2, слияние Rspo3 или прогнозируемые мутации с потерей функции в RNF43) вверх по пути WNT и без прогнозируемых изменений функции генов (например, APC, CTNNB1 и Axin1) ниже по течению в пути WNT (для расширения дозы) Примечание: не применимо для субъектов, входящих в перевернутую когорту
2. Предыдущая регистрация либо в Фазе 1 повышения дозы одного агента, либо в Фазе 1 увеличения дозы одного агента с документально подтвержденным прогрессированием заболевания во время лечения одним агентом CGX1321 Примечание: не применимо для субъектов, вступающих в фазу 1b
3. Оценка ECOG 0 - 1
4. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение всего периода исследования в течение 120 дней после приема последней дозы пембролизумаба. Субъектами детородного возраста являются те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.

Примечание. Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительная контрацепция для субъекта. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого лечения Субъекты мужского пола детородного возраста должны согласиться на использование адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы пембролизумаба и в течение 120 дней после последней дозы пембролизумаба Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительная контрацепция для субъекта

Для субъектов в когорте фазы 1b CGX1321 в комбинации с энкорафенибом + цетуксимабом:

1. Гистологически диагностированные распространенные колоректальные опухоли (CRC), несущие мутацию BRAF V600E в опухолевой ткани (выявленную с помощью одобренного FDA теста) с подтвержденными генетическими изменениями (например, слияние Rspo2, слияние Rspo3 или прогнозируемые мутации потери функции в RNF43) выше по ходу пути WNT и не прогнозируется изменение функции генов (например, APC, CTNNB1 и Axin) ниже по ходу пути WNT
2. Имеют рецидив или рефрактерны к лечению или не считаются подходящими с медицинской точки зрения для получения стандартного лечения в условиях метастазирования. Примечание. Предварительное лечение энкорафенибом + цетуксимабом будет разрешено.

Все субъекты должны быть исключены из участия в исследовании, если субъекты соответствуют любому из следующих критериев:

1. Предварительное воздействие ингибитора WNT. Примечание. Неприменимо к субъектам, входящим в группу Roll-over Cohort.

2. Получал любое из следующего в течение указанного периода времени до введения исследуемого препарата:

   • Предыдущая терапия злокачественных новообразований в течение 21 дня, включая любые исследуемые агенты, химиотерапию, иммунотерапию, биологическую или гормональную терапию. Примечание: применимо только для субъектов в когортах повышения дозы одного агента.

3. Серьезная операция в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
4. Лучевая терапия в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата. Примечание для фазы 1b или переходящих когорт: Субъекты должны оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.
5. Значительное желудочно-кишечное или варикозное кровотечение или субдуральная гематома в течение 3 месяцев после первой дозы исследуемого препарата
6. Известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит или компьютерная томография [КТ]) в течение как минимум четырех недель до первой дозы исследуемого препарата и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не принимают стероиды в течение как минимум 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
7. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозе, превышающей 10 мг в день преднизолона или эквивалента) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
8. В настоящее время получает препараты, известные как ингибиторы CYP3A4/5. Субъекты, получающие в настоящее время препараты известных индукторов CYP3A4/5 или субстратов CYP2C8/9 и CYP1A2, могут быть исключены, если только Исследователь не определит, что это отвечает интересам субъекта и не одобрено Спонсором.
9. Остеопороз на основании Т-критерия <-2,5 для левого или правого тазобедренного сустава, левой или правой шейки бедра или поясничного отдела позвоночника (L1–L4) по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA)

10. Субъекты с метастазами в кости, которые:

    • Иметь в анамнезе патологический перелом
    • Имеют литическое поражение, требующее ортопедического вмешательства или
    • Не получают бисфосфонаты (золедроновую кислоту или деносумаб) в соответствии с руководящими принципами учреждения
11. Современная терапия бисфосфонатами при симптоматической гиперкальциемии
12. В анамнезе за последние 6 месяцев: сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, острый инфаркт миокарда, стенокардия, неконтролируемая аритмия, острые коронарные синдромы, стентирование, неконтролируемая артериальная гипертензия.
13. Субъекты с интервалом QTc> 470 мс
14. Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (такие пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении потенциально подавляющей костный мозг терапией)
15. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточную карциному кожи, плоскоклеточную карциному кожи, подвергшуюся потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
16. Активная системная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата.
17. История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать в исследовании. мнение лечащего следователя
18. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать способности субъекта сотрудничать с требованиями исследования.
19. Беременность или лактация
20. Перенесла аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов

Кроме того, субъекты должны быть исключены из участия, если они соответствуют любому из следующих критериев в зависимости от группы, в которую они должны быть включены:

Для субъектов, находящихся в фазе повышения дозы или увеличения дозы одного агента CGX1321 фазы 1:

1. Известный активный гепатит A, B или C. Примечание. Субъекты с HBsAg+ и нагрузкой ДНК < 2000 МЕ/мл (104 копии/мл) имеют право участвовать в исследовании фазы 1.

Для субъектов в фазе 1b или перевернутой когорте CGX1321 в комбинации с пембролизумабом:

1. Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный]) инфекции.

   Примечание. Тестирование на гепатит B и гепатит C не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.

2. Переливание продуктов крови (включая тромбоциты или эритроциты) или введение колониестимулирующих факторов (включая Г-КСФ, ГМ-КСФ или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
3. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
4. История (неинфекционного) пневмонита, который потребовал стероидов или текущего пневмонита
5. История интерстициального заболевания легких
6. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и через 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.
7. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий рецептор Т-клеток (например, CTLA-4, OX 40, CG137) и был прекращен от этого лечения из-за irAE степени 3 или выше, или если пациент ранее участвовал в клинических исследованиях Merck MK-3475.
8. Имеет тяжелую (≥ степени 3) гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ пембролизумаба.
9. Имели предыдущее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня 1 или кто не выздоровел (т.е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от НЯ из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.
10. Вакцинация против живого вируса была проведена в течение 30 дней после запланированного начала лечения. Разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса.

Для субъектов в когорте фазы 1b CGX1321 в комбинации с энкорафенибом + цетуксимабом:

1. Симптоматические метастазы в головной мозг или лептоменингеальное заболевание
2. Анамнез или текущие данные об окклюзии вен сетчатки или текущие факторы риска окклюзии вен сетчатки (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, синдромы повышенной вязкости или гиперкоагуляции в анамнезе)
3. Известный анамнез острого или хронического панкреатита
4. История хронического воспалительного заболевания кишечника или болезни Крона, требующая медицинского вмешательства (иммуномодулирующие или иммунодепрессивные препараты или хирургическое вмешательство) ≤12 месяцев до регистрации
5. Неконтролируемое артериальное давление, несмотря на медикаментозное лечение
6. Нарушение функции ЖКТ или заболевание, которое может значительно изменить всасывание энкорафениба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая рвота, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки со снижением кишечной абсорбции)
7. История тромбоэмболических или цереброваскулярных событий ≤ 6 месяцев до начала исследуемого лечения, включая транзиторные ишемические атаки, нарушения мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен или легочную эмболию
8. Сопутствующее нервно-мышечное расстройство, связанное с потенциальным повышением уровня креатинин(фосфор)киназы (КК) (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия)
9. Активная инфекция гепатита В или гепатита С
10. Известная история синдрома Жильбера
11. Известные противопоказания к приему энкорафениба или цетуксимаба в запланированных дозах.