CGX1321 hos pasienter med avanserte solide svulster og CGX1321 med Pembrolizumab eller Encorafenib + Cetuximab hos pasienter med avanserte GI-svulster (Keynote 596)

Inkluderingskriterier Følgende kriterier må oppfylles av ALLE fag

1. Har målbar sykdom basert på responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1 (Fase 1) eller immunrelatert (ir)RECIST 1.1 (Fase 1b og Roll-over Cohort). Tumorlesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner
2. Minimum forventet levealder på 3 måneder
3. Alder 18 år eller eldre

4. Må ha tilstrekkelig organfunksjon, inkludert følgende:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x109/L; blodplateantall ≥ 100 x 109/L; hemoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L
   • Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
   • Lever: total bilirubin ≤ 1,5 ganger ULN, aspartattransaminase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 ganger ULN (≤ 5 ganger ULN hvis levermetastaser)
   • Nyre: serumkreatinin ≤ 1,25 ganger ULN eller estimert kreatininclearance ≥ 60 mL/min (Cockcroft og Gault-formel [http://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation/])
5. Gjenoppretting (til baseline eller til grad 1 eller mindre) fra tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter
6. Evne til å svelge kapsler
7. Evne til å overholde behandling, laboratorieovervåking og nødvendige klinikkbesøk
8. Kunne forstå og villig til å signere skjemaet for informert samtykke (ICF)

I tillegg må følgende kriterier oppfylles basert på gruppen som skal meldes inn i:

For forsøkspersoner i fase 1 enkeltmiddel CGX1321 doseeskaleringsfase:

1. Patologisk bekreftede, lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster hos personer som har fått tilbakefall eller er refraktære overfor eller ikke anses som medisinsk egnet til å motta standardbehandling
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) poengsum på 0 - 2
3. Vilje for forsøkspersoner med reproduksjonspotensial til å bruke adekvate prevensjonsmetoder under og i 3 måneder etter studiebehandling

For forsøkspersoner i fase 1 enkeltmiddel CGX1321 doseutvidelsesfasen:

1. Histologisk diagnostiserte avanserte GI-svulster, slik som kolorektalt adenokarsinom, gastrisk adenokarsinom, bukspyttkjerteladenokarsinom, gallegangskarsinom, hepatocellulært karsinom, spiserørskarsinom hos personer som har fått tilbakefall eller er refraktære overfor eller ikke anses som medisinsk egnet til å motta standard behandling. Forsøkspersonene må ha bekreftede genetiske endringer (f.eks. Rspo2-fusjon, Rspo3-fusjon eller predikerte mutasjoner med tap av funksjon i RNF43) oppstrøms i WNT-veien og ingen forutsagt endring av funksjonsendringer i gener (f.eks. APC, CTNNB1 og Axin1) nedstrøms i WNT-veien
2. ECOG-score på 0-2
3. Vilje for forsøkspersoner med reproduksjonspotensial til å bruke adekvate prevensjonsmetoder under og i 3 måneder etter studiebehandling

For forsøkspersoner i fase 1b eller Roll-over Cohort CGX1321 i kombinasjon med pembrolizumab:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnostiserte avanserte kolorektale svulster som er mismatch reparasjonsdyktige eller MSS hos personer som har fått tilbakefall eller er refraktære overfor eller ikke anses medisinsk egnet til å motta standardbehandling (for doseeskalering) og histologisk eller cytologisk bekreftet diagnostisert avansert kolorektal svulster med bekreftede genetiske endringer (f.eks. Rspo2-fusjon, Rspo3-fusjon eller predikerte mutasjoner med tap av funksjon i RNF43) oppstrøms i WNT-veien og ingen forutsagt endring av funksjonsendringer i gener (f.eks. APC, CTNNB1 og Axin1) nedstrøms i WNT-veien (for doseutvidelse) Merk: Ikke aktuelt for forsøkspersoner som går inn i Roll-over Cohort
2. Tidligere påmelding til enten fase 1 doseeskalering av enkeltmiddel eller fase 1 enkeltmiddeldoseutvidelse med dokumentert sykdomsprogresjon under behandling med enkeltmiddel CGX1321 Merk: Ikke aktuelt for forsøkspersoner som går inn i fase 1b
3. ECOG-score på 0 - 1
4. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør være villige til å bruke 2 prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 120 dager etter siste dose pembrolizumab. Fertile personer er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller har vært fri for menstruasjon i > 1 år.

Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før de mottar den første dosen av studiebehandlingen Mannlige forsøkspersoner i fertil alder må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode som starter med den første dosen av pembrolizumab til og med 120 dager etter den siste dosen av pembrolizumab. Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for pasienten

For personer i fase 1b-kohorten CGX1321 i kombinasjon med Encorafenib + Cetuximab:

1. Histologisk diagnostiserte avanserte kolorektale svulster (CRC) som bærer en BRAF V600E-mutasjon i tumorvev, (som oppdaget av en FDA-godkjent test) med bekreftede genetiske endringer (f.eks. Rspo2-fusjon, Rspo3-fusjon eller predikerte mutasjoner med tap av funksjon i RNF43) oppstrøms i WNT-banen og ingen forutsagt endring av funksjonsendringer i gener (f.eks. APC, CTNNB1 og Axin) nedstrøms i WNT-banen
2. Har fått tilbakefall eller er refraktær overfor eller anses ikke medisinsk egnet til å motta standardbehandling i metastatisk setting Merk: Tidligere behandling med encorafenib + cetuximab vil være tillatt Eksklusjonskriterier

Alle forsøkspersoner må ekskluderes fra å delta i studien hvis forsøkspersonene oppfyller noen av følgende kriterier:

1. Tidligere eksponering for en WNT-hemmer. Merk: Ikke aktuelt for emner som går inn i Roll-over Cohort

2. Mottok noe av følgende innen den angitte tidsrammen før administrering av studiemedikamentet:

   • Tidligere behandling for malignitet innen 21 dager, inkludert undersøkelsesmidler, kjemoterapi, immunterapi, biologisk eller hormonell behandling.

3. Større operasjon innen 4 uker etter første dose av studiebehandlingen
4. Strålebehandling innen 2 uker etter første dose av studiebehandlingen. Merknad for fase 1b eller roll-over-kohorter: Forsøkspersonene må ha kommet seg etter all strålingsrelatert toksisitet, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom.
5. Betydelig GI eller variceal blødning eller subduralt hematom innen 3 måneder etter første dose av studiebehandlingen
6. Kjente aktive metastaser i sentralnervesystemet og/eller karsinomatøs meningitt Merk: Personer med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiografisk stabile (uten bevis på progresjon ved bildediagnostikk (ved bruk av identisk avbildningsmodalitet for hver vurdering, enten magnetisk resonanstomografi [MRI]) eller computertomografi [CT]-skanning) i minst fire uker før den første dosen av studiebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser, og bruker ikke steroider på minst 14 dager før den første dosen av studiebehandlingen. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet
7. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig av prednison eller tilsvarende) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet
8. Får for tiden medisiner kjent for å være hemmere av CYP3A4/5. Forsøkspersoner som for øyeblikket mottar medisiner av kjente induktorer av CYP3A4/5 eller substrater av CYP2C8/9 og CYP1A2 kan ekskluderes med mindre etterforskeren bestemmer at det er i forsøkspersonens beste interesse og er godkjent av sponsoren
9. Osteoporose basert på en T-score på < -2,5 ved venstre eller høyre total hofte, venstre eller høyre lårhals eller korsrygg (L1 - L4) bestemt ved dobbelt-energi røntgenabsorptiometri (DXA) skanning

10. Personer med benmetastaser som:

    • Har en tidligere historie med patologisk fraktur
    • Har en lytisk lesjon som krever ortopedisk intervensjon eller
    • Får ikke et bisfosfonat (zoledronsyre eller denosumab) i henhold til institusjonelle retningslinjer
11. Nåværende bisfosfonatbehandling for symptomatisk hyperkalsemi
12. Anamnese innen de siste 6 månedene med New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvikt, akutt hjerteinfarkt, angina pectoris, ukontrollert arytmi, akutte koronare syndromer, stentplassering, ukontrollert hypertensjon
13. Forsøkspersoner med QTc-intervall på > 470 msek
14. Kjent humant immunsviktvirus positivt (slike pasienter har økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med potensielt margsuppressiv terapi)
15. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft
16. Aktiv systemisk infeksjon som krever IV-antibiotika innen 2 uker etter første dose av studiebehandlingen
17. Historie eller nåværende bevis på tilstander, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse under hele studiens varighet, eller ikke er i forsøkspersonens beste interesse for å delta, i vurdering fra behandlende etterforsker
18. Kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som ville forstyrre forsøkspersonens evne til å samarbeide med kravene til studien.
19. Graviditet eller amming
20. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon

I tillegg må fag ekskluderes fra å delta hvis de oppfyller noen av følgende kriterier basert på gruppen som skal meldes inn i:

For forsøkspersoner i fase 1 enkeltmiddel CGX1321 doseeskalering eller doseutvidelsesfase:

1. Kjent aktiv hepatitt A, B eller C Merk: Forsøkspersoner som er HBsAg+ og har DNA-belastning < 2000 IE/ml (104 kopier/ml) er kvalifisert til å delta i fase 1-studien

For forsøkspersoner i fase 1b eller Roll-over Cohort CGX1321 i kombinasjon med pembrolizumab:

1. Har en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infeksjon.

   Merk: Ingen testing for hepatitt B og hepatitt C er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter

2. Mottatt transfusjon av blodprodukter (inkludert blodplater eller røde blodceller) eller administrering av kolonistimulerende faktorer (inkludert G-CSF, GM-CSF eller rekombinant erytropoietin) innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen
3. Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling
4. Anamnese med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt
5. Historie med interstitiell lungesykdom
6. Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen
7. Fikk tidligere terapi med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-inhiberende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CG137) og ble avbrutt fra den behandlingen på grunn av en grad 3 eller høyere irAE eller hvis pasienten tidligere har deltatt i Merck MK-3475 kliniske studier
8. Har alvorlig (≥ grad 3) overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i pembrolizumab
9. Har tidligere hatt et monoklonalt anti-kreft antistoff (mAb) innen 4 uker før dag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra AE på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere
10. Fikk en levende virusvaksinasjon innen 30 dager etter planlagt behandlingsstart. Sesonginfluensavaksiner som ikke inneholder levende virus er tillatt

For personer i fase 1b-kohorten CGX1321 i kombinasjon med Encorafenib + Cetuximab:

1. Symptomatiske hjernemetastaser eller leptomeningeal sykdom
2. Anamnese eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon eller aktuelle risikofaktorer for retinal veneokklusjon (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
3. Kjent historie med akutt eller kronisk pankreatitt
4. Anamnese med kronisk inflammatorisk tarmsykdom eller Crohns sykdom som krever medisinsk intervensjon (immunmodulerende eller immunsuppressive medisiner eller kirurgi) ≤12 måneder før påmelding
5. Ukontrollert blodtrykk til tross for medisinsk behandling
6. Nedsatt GI-funksjon eller sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av encorafenib (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollerte oppkast, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon med redusert intestinal absorpsjon)
7. Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hendelser ≤ 6 måneder før start av studiebehandling inkludert forbigående iskemiske anfall, cerebrovaskulære ulykker, dyp venetrombose eller lungeemboli
8. Samtidig nevromuskulær lidelse som er assosiert med potensialet for forhøyet kreatinin (fosfor)kinase (CK) (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
9. Aktiv hepatitt B eller hepatitt C infeksjon
10. Kjent historie med Gilberts syndrom
11. Kjent kontraindikasjon for å få Encorafenib eller Cetuximab i de planlagte dosene