CGX1321 u pacientů s pokročilými solidními nádory a CGX1321 s pembrolizumabem nebo Encorafenibem + cetuximabem u pacientů s pokročilými GI nádory (Keynote 596)

Kritéria pro zařazení Následující kritéria musí splňovat VŠECHNY subjekty

1. Mít měřitelné onemocnění založené na kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1 (Fáze 1) nebo imunitně souvisejících (ir)RECIST 1.1 (Fáze 1b a Roll-over kohorta). Nádorové léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese
2. Minimální předpokládaná životnost 3 měsíce
3. Věk 18 let nebo starší

4. Musí mít odpovídající orgánovou funkci, včetně následujících:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l; hemoglobin ≥ 9 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN), pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií
   • Jaterní: celkový bilirubin ≤ 1,5krát ULN, aspartáttransamináza (AST) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5krát ULN (≤5krát ULN, pokud jsou metastázy v játrech)
   • Renální: sérový kreatinin ≤ 1,25násobek ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (Cockcroftův a Gaultův vzorec [http://www.mdcalc.com/creatinin-clearance-cockcroft-gault-equation/])
5. Zotavení (na výchozí hodnotu nebo na stupeň 1 nebo nižší) z předchozích toxických účinků souvisejících s léčbou
6. Schopnost polykat kapsle
7. Schopnost dodržovat léčbu, laboratorní sledování a požadované návštěvy kliniky
8. Schopnost porozumět a ochoten podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF)

Kromě toho musí být splněna následující kritéria na základě skupiny, do které se chcete přihlásit:

Pro subjekty ve fázi 1 fáze eskalace dávky CGX1321 Single Agent:

1. Patologicky potvrzené, lokálně pokročilé nebo metastatické solidní nádory u subjektů, které relabovaly nebo jsou refrakterní nebo nejsou považovány za lékařsky vhodné pro standardní léčbu
2. Východní kooperativní onkologická skupina (ECOG) skóre 0–2
3. Ochota pro subjekty s reprodukčním potenciálem používat adekvátní metody antikoncepce během studijní léčby a 3 měsíce po jejím ukončení

Pro subjekty ve fázi 1 fáze expanze jednočinné látky CGX1321:

1. Histologicky diagnostikované pokročilé GI nádory, jako je kolorektální adenokarcinom, adenokarcinom žaludku, adenokarcinom slinivky břišní, karcinom žlučovodu, hepatocelulární karcinom, karcinom jícnu u subjektů, u kterých došlo k relapsu nebo jsou refrakterní nebo nejsou považováni za medicínsky vhodné pro standardní léčbu. Subjekty musí mít potvrzené genetické změny (např. fúze Rspo2, fúze Rspo3 nebo předpokládané mutace se ztrátou funkce v RNF43) upstream v dráze WNT a žádné předpokládané změny funkce v genech (např. APC, CTNNB1 a Axin1) po proudu v dráze WNT
2. ECOG skóre 0:2
3. Ochota pro subjekty s reprodukčním potenciálem používat adekvátní metody antikoncepce během studijní léčby a 3 měsíce po jejím ukončení

Pro subjekty ve Fázi 1b nebo Roll-over kohortě CGX1321 v kombinaci s pembrolizumabem:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzené diagnostikované pokročilé kolorektální nádory, které jsou schopné opravit chybnou shodu nebo MSS u subjektů, které relabovaly nebo jsou refrakterní nebo nejsou považovány za lékařsky vhodné pro standardní léčbu (pro eskalaci dávky) a histologicky nebo cytologicky potvrzené diagnostikované pokročilé kolorektální nádory s potvrzenými genetickými změnami (např. fúze Rspo2, fúze Rspo3 nebo předpokládané mutace se ztrátou funkce v RNF43) upstream v dráze WNT a žádné předpokládané změny funkce v genech (např. APC, CTNNB1 a Axin1) downstream v dráze WNT (pro expanzi dávky) Poznámka: Nevztahuje se na subjekty vstupující do Roll-over kohorty
2. Předchozí zařazení buď do fáze 1 eskalace dávky samostatné látky, nebo do fáze 1 expanze dávky jediné látky s dokumentovanou progresí onemocnění během léčby samotným přípravkem CGX1321 Poznámka: Nevztahuje se na subjekty vstupující do fáze 1b
3. Skóre ECOG 0:1
4. Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce pembrolizumabu. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.

Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před podáním první dávky studijní léčby Muži ve fertilním věku musí souhlasit s použitím adekvátní metoda antikoncepce počínaje první dávkou pembrolizumabu do 120 dnů po poslední dávce pembrolizumabu Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt

Pro subjekty ve fázi 1b kohorty CGX1321 v kombinaci s Encorafenibem + cetuximabem:

1. Histologicky diagnostikované pokročilé kolorektální nádory (CRC) nesoucí mutaci BRAF V600E v nádorové tkáni (jak bylo zjištěno testem schváleným FDA) s potvrzenými genetickými změnami (např. fúze Rspo2, fúze Rspo3 nebo předpokládané mutace se ztrátou funkce v RNF43) upstream v dráze WNT a žádné předpokládané změny funkce v genech (např. APC, CTNNB1 a Axin) po směru v dráze WNT
2. Recidivovali nebo jsou refrakterní na léčbu nebo nejsou považováni za zdravotně vhodné pro standardní léčbu u metastatického onemocnění Poznámka: Předchozí léčba enkorafenibem + cetuximabem je povolena Kritéria vyloučení

Všechny subjekty musí být vyloučeny z účasti ve studii, pokud subjekty splňují některé z následujících kritérií:

1. Předchozí expozice inhibitoru WNT. Poznámka: Nevztahuje se na subjekty vstupující do kohorty při převádění

2. Ve stanoveném časovém rámci před podáním studovaného léku jste obdrželi cokoli z následujícího:

   • Předchozí terapie zhoubného nádoru do 21 dnů, včetně jakýchkoliv hodnocených látek, chemoterapie, imunoterapie, biologické nebo hormonální terapie Poznámka: Platí pouze pro subjekty v kohortách s eskalací dávky jednoho přípravku

3. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studijní léčby
4. Radioterapie do 2 týdnů po první dávce studované léčby. Poznámka pro kohorty fáze 1b nebo roll-over: Subjekty se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovat kortikosteroidy a nemít radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
5. Významné gastrointestinální krvácení nebo krvácení z varixů nebo subdurální hematom během 3 měsíců po první dávce studijní léčby
6. Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitida Poznámka: Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou rentgenologicky stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím zobrazením (za použití stejné zobrazovací modality pro každé hodnocení, buď zobrazení magnetickou rezonancí [MRI]) nebo počítačová tomografie [CT]) po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou studijní léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se metastáz v mozku a neužívají steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu
7. Má diagnostikovanou imunodeficienci nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku
8. V současné době užíváte léky známé jako inhibitory CYP3A4/5. Subjekty, které v současné době dostávají léky se známými induktory CYP3A4/5 nebo substráty CYP2C8/9 a CYP1A2, mohou být vyloučeny, pokud výzkumník nerozhodne, že je to v nejlepším zájmu subjektu a nejsou schváleni sponzorem.
9. Osteoporóza založená na T-skóre < -2,5 v levém nebo pravém totálním kyčli, levém nebo pravém krčku stehenní kosti nebo bederní páteři (L1 - L4), jak bylo stanoveno skenem rentgenové absorpce s duální energií (DXA)

10. Subjekty s kostními metastázami, které:

    • Mít v minulosti patologickou zlomeninu
    • Mít lytickou lézi vyžadující ortopedický zákrok nebo
    • Nedostávají bisfosfonáty (kyselinu zoledronovou nebo denosumab) podle institucionálních směrnic
11. Současná bisfosfonátová terapie pro symptomatickou hyperkalcémii
12. Anamnéza za posledních 6 měsíců srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association, akutní infarkt myokardu, angina pectoris, nekontrolovaná arytmie, akutní koronární syndromy, umístění stentu, nekontrolovaná hypertenze
13. Subjekty s QTc intervalem > 470 msec
14. Známý pozitivní virus lidské imunodeficience (u takových pacientů je zvýšené riziko smrtelných infekcí, pokud jsou léčeni potenciálně supresivní léčbou na kostní dřeň)
15. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku
16. Aktivní systémová infekce vyžadující IV antibiotika do 2 týdnů od první dávky studijní léčby
17. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu účastnit se studie. názor ošetřujícího vyšetřovatele
18. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly schopnost subjektu spolupracovat s požadavky studie.
19. Těhotenství nebo kojení
20. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu

Kromě toho musí být subjekty vyloučeny z účasti, pokud splňují některé z následujících kritérií na základě skupiny, do které mají být zapsány:

Pro subjekty ve fázi 1 fáze eskalace dávky CGX1321 s jediným činidlem nebo fáze expanze dávky:

1. Známá aktivní hepatitida A, B nebo C Poznámka: Subjekty, které jsou HBsAg+ a mají DNA zátěž < 2000 IU/ml (104 kopií/ml), se mohou zúčastnit studie fáze 1

Pro subjekty ve Fázi 1b nebo Roll-over kohortě CGX1321 v kombinaci s pembrolizumabem:

1. Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako detekce HCV RNA [kvalitativní]).

   Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem

2. Přijatá transfuze krevních produktů (včetně krevních destiček nebo červených krvinek) nebo podání faktorů stimulujících kolonie (včetně G-CSF, GM-CSF nebo rekombinantního erytropoetinu) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby
3. Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
4. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida
5. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze
6. je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby
7. Dostali jste předchozí léčbu látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CG137) a tato léčba byla přerušena z důvodu irAE 3. nebo vyššího stupně nebo pokud se pacient již dříve účastnil klinických studií Merck MK-3475
8. Má závažnou (≥ stupeň 3) přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku pembrolizumabu
9. měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem nebo se neuzdravil (tj. ≤ 1. stupně nebo na začátku) z nežádoucích účinků v důsledku látek podaných před více než 4 týdny
10. Do 30 dnů od plánovaného zahájení léčby byl očkován živým virem. Povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus

Pro subjekty ve fázi 1b kohorty CGX1321 v kombinaci s Encorafenibem + cetuximabem:

1. Symptomatické metastázy v mozku nebo leptomeningeální onemocnění
2. Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly nebo současné rizikové faktory pro okluzi retinální žíly (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů)
3. Známá anamnéza akutní nebo chronické pankreatitidy
4. Historie chronického zánětlivého onemocnění střev nebo Crohnovy choroby vyžadující lékařskou intervenci (imunomodulační nebo imunosupresivní léky nebo chirurgický zákrok) ≤ 12 měsíců před zařazením
5. Nekontrolovaný krevní tlak navzdory lékařskému ošetření
6. Porucha GI funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci enkorafenibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolované zvracení, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva se sníženou střevní absorpcí)
7. Tromboembolické nebo cerebrovaskulární příhody v anamnéze ≤ 6 měsíců před zahájením studijní léčby včetně přechodných ischemických ataků, cerebrovaskulárních příhod, hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie
8. Souběžná neuromuskulární porucha spojená s potenciálem zvýšené kreatinin (fosfor)kinázy (CK) (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie)
9. Aktivní infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C
10. Známá anamnéza Gilbertova syndromu
11. Známá kontraindikace podávání Encorafenibu nebo Cetuximabu v plánovaných dávkách