Вакцина на основе аутологичных дендритных клеток для лечения пациентов с хронической инфекцией ВГС

Вирус гепатита С (ВГС) хронически заразил примерно 170 миллионов человек во всем мире. Люди, инфицированные ВГС, подвержены риску развития хронических заболеваний печени, таких как цирроз печени и первичная гепатоцеллюлярная карцинома. Было подсчитано, что ВГС является причиной 27% случаев цирроза печени и 25% случаев гепатоцеллюлярной карциномы во всем мире. Терапия хронически инфицированных ВГС пациентов включает пегилированный интерферон-альфа и рибавирин (пег-ИФН/рибавирин) и до сих пор является единственной терапевтической комбинацией, одобренной FDA. Однако эта терапия дорога, неспецифична, токсична и эффективна только у 50% пациентов с генотипом 1 ВГС.

Ранний иммунный ответ, представленный активацией NK-клеток, развитием сильного анти-HCV CD4+ и CD8+ T-клеточного ответа и появлением HCV-специфических антител, устанавливается хозяином во время острой инфекции HCV и приводит к элиминации. вируса. Однако у подавляющего большинства (≈85%) инфицированных ВГС вызывает персистентную инфекцию. Механизмы персистенции ВГС остаются неясными и в значительной степени связаны с неэффективной элиминацией вируса иммунной системой хозяина.

Несмотря на то, что геном ВГС очень вариабелен с сотнями серотипов и шестью генотипами, некоторые структурные (ядерные) и неструктурные белки (NS3, NS4A, NS5A, NS5B) высоко консервативны среди генотипов и подтипов. Очевидно, что элиминация инфекции гепатита С требует раннего и мультиспецифического ответа CD8+ T-клеток, ограниченного по HLA класса I, и CD4+ T-клеток, ограниченного по классу II, как на структурные, так и на неструктурные белки HCV.

ДК являются профессиональными антигенпрезентирующими клетками, которые связывают врожденный и адаптивный иммунные ответы. ДК играют важную роль в праймировании, инициировании и поддержании сильного Т-клеточного ответа против антигенов патогенного происхождения. Таким образом, терапия на основе ДК представляет собой многообещающий иммунотерапевтический подход с точки зрения их способности вызывать адаптивный иммунный ответ против ВГС.

Это исследование представляет собой проспективное неслепое интервенционное исследование для определения безопасности, осуществимости и клинической эффективности терапевтической вакцинации пациентов с генотипом 1 HCV с использованием аутологичных ДК, импульсно обработанных рекомбинантными антигенами HCV (Core и NS3). Наша предыдущая работа показала, что кратковременная нагрузка ДК рекомбинантными белками ВГС Core (1-120) и NS3 (1192-1457) не оказывает выраженного ингибирующего действия на созревание и функции ДК.

В экспериментальной группе 30 пациентов с хроническим гепатитом С (генотип 1) будут вакцинированы путем внутрикожной инъекции ДК моноцитного происхождения, созданных в присутствии IFN-α/GM-CSF и импульсно введенных рекомбинантным HCV Core (1-120) и NS3. (1192-1457) белки. Протокол вакцинации будет включать начальный (одна инъекция в неделю, № 4) и поддерживающий (одна инъекция в месяц, № 6) курсы с последующим 6-месячным наблюдением.

Безопасность будет определяться оценкой количества участников с нежелательными явлениями. Безопасность печени будет оцениваться по анализу крови и УЗИ. Пациентов будут наблюдать через 2 мес (после завершения инициирующего курса), 7 мес (после завершения поддерживающего курса) и 13 мес (через 6 мес поствакцинального наблюдения).