Autologinen dendriittisolurokote kroonista HCV-infektiota sairastavien potilaiden hoitoon

Hepatiitti C -virus (HCV) on saattanut kroonisesti tartunnan arviolta 170 miljoonaa ihmistä maailmanlaajuisesti. HCV-tartunnan saaneilla ihmisillä on riski saada krooniset maksasairaudet, kuten maksakirroosi ja primaarinen hepatosellulaarinen karsinooma. On arvioitu, että HCV aiheuttaa 27 % kirroosista ja 25 % hepatosellulaarisesta karsinoomasta maailmanlaajuisesti. Kroonisesti HCV-infektoituneiden potilaiden hoitoon on kuulunut pegyloitu alfa-interferoni ja ribaviriini (pegIFN/RBV), ja se on edelleen ainoa FDA:n hyväksymä terapeuttinen yhdistelmä. Tämä hoito on kuitenkin kallis, epäspesifinen, myrkyllinen ja tehokas vain noin 50 %:lla genotyypin 1 HCV-potilaista.

Varhainen immuunivaste, jota edustavat NK-solujen aktivaatio, voimakkaiden anti-HCV CD4+- ja CD8+ T-soluvasteiden kehittyminen ja HCV-spesifisten vasta-aineiden ilmaantuminen, kehittyy isännässä akuutin HCV-infektion aikana ja johtaa puhdistumaan. viruksesta. Kuitenkin suurimmalla osalla (≈85 %) tartunnan saaneista henkilöistä HCV aiheuttaa jatkuvan infektion. HCV:n pysyvyyden mekanismit ovat edelleen vaikeasti havaittavissa, ja ne liittyvät suurelta osin viruksen tehottomuuteen isännän immuunijärjestelmän toimesta.

Vaikka HCV-genomi on hyvin vaihteleva satojen serotyyppien ja kuuden genotyypin kanssa, useat rakenteelliset (ydin) ja ei-rakenteelliset proteiinit (NS3, NS4A, NS5A, NS5B) ovat erittäin konservoituneita genotyyppien ja alatyyppien joukossa. On ilmeistä, että hepatiitti C -infektion puhdistuminen vaatii varhaista ja monispesifistä HLA-luokan I rajoitettua CD8+ T-solua ja luokan II rajoittunutta CD4+ T-soluvastetta sekä rakenteellisia että ei-rakenteellisia HCV-proteiineja vastaan.

DC:t ovat ammattimaisia ​​antigeeniä esitteleviä soluja, jotka yhdistävät synnynnäiset ja adaptiiviset immuunivasteet. DC:illä on tärkeä rooli vahvojen T-soluvasteiden käynnistämisessä, käynnistämisessä ja ylläpitämisessä patogeenista peräisin olevia antigeenejä vastaan. Siksi DC-pohjainen hoito edustaa lupaavaa immunoterapeuttista lähestymistapaa, mitä tulee niiden taipumukseen muodostaa anti-HCV-adaptiivisia immuunivasteita.

Tämä tutkimus on prospektiivinen, ei-sokkoutettu interventiotutkimus, jossa määritetään terapeuttisen rokotuksen turvallisuus, toteutettavuus ja kliininen teho genotyypin 1 HCV-potilailla käyttämällä autologisia DC:itä, jotka on pulssitettu rekombinanttisilla HCV-antigeeneillä (Core ja NS3). Aikaisempi työmme on osoittanut, että DC:iden lyhytaikaisella lataamisella rekombinanttisilla HCV-proteiineilla Core (1-120) ja NS3 (1192-1457) ei ole mitään merkittävää estävää vaikutusta DC:iden kypsymiseen ja toimintoihin.

Koeryhmässä kolmekymmentä kroonista hepatiitti C:tä (genotyyppi 1) sairastavaa potilasta rokotetaan injektoimalla ihonsisäisesti monosyyttiperäisiä DC:itä, jotka muodostuvat IFN-α/GM-CSF:n läsnä ollessa ja jotka pulssitetaan rekombinantilla HCV Core (1-120) ja NS3:lla. (1192-1457) proteiinit. Rokotusprotokolla sisältää rokotusjaksojen aloittamisen (yksi injektio viikossa, ei 4) ja jatkamisen (yksi injektio kuukaudessa, ei 6) ja sen jälkeen 6 kuukauden seurantaa.

Turvallisuus määräytyy haittatapahtumien osallistujien lukumäärän arvioinnin perusteella. Maksan turvallisuus arvioidaan verikokeella ja ultraäänellä. Potilaita seurataan 2 kuukauden (aloituskurssin päätyttyä), 7 kuukauden (ylläpitokurssin päätyttyä) ja 13 kuukauden (6 kuukauden kuluttua rokotuksen jälkeisestä seurannasta).